酸模属植物蒽醌类成分抗糖尿病肾病的构效关系及其作用机制研究

Diabetic nephropathy (DN) is an important complication of diabetes, and it is the major factor to cause death of end-stage renal disease (ESRD). At present, because of the lack of effective anti-DN drugs, many diabetic patients develop into chronic renal failure. So it is important to study efficiency medicine for the treatment of DN. In our preliminary study, we have identified 20 anthraquinones from Rumex hastatus D. Don and Rumex nepalensis. We found that part of the compounds can significantly inhibit the secretion of IL-6, some compounds can significantly decrease collagen IV and fibronectin production. This result suggests that some anthraquinones may have potential possibility to be developed into an anti-DN drug. On the other hand, some anthraquinones with the carboxylic acid group in the structure is unfavorable for keeping the activity, suggesting that structure-activity relationship plays an important role for anthraquinones to show the activity for DN. But the exact mechanism is still unknown, and further researches are needed. In this project, we plan to focus our study on the anthraquinones from several Rumex plants, and to explore the structure-activity relationship and mechanisms of the anthraquinones to treat DN. It's our aims to find lead compounds for treatment of DN and to provide scientific basis for better utilization of Rumex plants.

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的重要并发症，是导致终末期肾病和糖尿病患者死亡的主要原因。目前，由于缺乏有效的抗DN药物，致使众多的糖尿病患者发展成为慢性肾衰竭。因此，研究有效治疗DN的药物尤为重要。前期，我们从蓼科酸模属植物戟叶酸模和尼泊尔酸模中分离鉴定了20个蒽醌类化合物。用ELISA法分别检测IL-6、Ⅳ型胶原和纤连蛋白的含量，发现部分化合物具有抑制肾系膜细胞分泌IL-6作用，一些化合物能减少Ⅳ型胶原和纤连蛋白的含量，提示其具有抗DN前景。但连有羧基的蒽醌类化合物无效，说明蒽醌类成分的活性或毒性与结构关系密切，其构效关系规律及作用机制不明，需进一步研究。本项目拟借助化学跟踪方法对富含蒽醌类成分的酸模属植物定向研究，并探讨其抗DN的构效关系及作用机制，以期寻找到有效的抗DN药物，并为酸模属植物蒽醌类成分的合理、有效利用提供重要的科学依据。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的重要并发症，是导致终末期肾病和糖尿病患者死亡的主要原因。本项目对酸模属植物戟叶酸模、尼泊尔酸模和巴天酸模的物质基础进行研究，并对蒽醌类成分抗糖尿病肾病的构效关系及其作用机制开展研究。项目按计划执行，基本完成计划研究内容，达到预期研究目标；研究过程中，根据活性筛选结果对内容有所扩充，对个别新发现活性进行了深入研究。.首先，从3种植物中共分离鉴定了116个单体化合物，主要为蒽醌类、黄酮类、二苯乙烯类、香豆素类等，其中22个为蒽醌类化合物。.其次，综合考虑蒽醌类化合物的结构特点、量的大小等因素，确定对16个蒽醌类化合物进行活性测试。蒽醌化合物1-16在浓度为10 μM-160 μM范围内能不同程度抑制高糖诱导系膜细胞的增殖，差异有统计学意义（P<0.05）。化合物8（IC50：37.26 μM）的效价最强，化合物14（IC50：112.60 μM）的效价最弱，其余化合物效价强度介于化合物8和14之间。.第三，蒽醌化合物3-16（40 μM）有促进高糖环境系膜细胞凋亡的作用。.第四，系膜细胞在30 mM高糖诱导48h时，FN mRNA、TGF-β1 mRNA表达显著增加，与正常组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；化合物5（40 μM ）、化合物7（40 μM）、化合物13（40 μM）组能显著下调高糖环境下FN mRNA、TGF-β1 mRNA表达水平，与高糖组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。.第五，系膜细胞在30 mM高糖诱导48h时，FN、TGF-β1、pSmad2、pSmad7蛋白表达增加，与正常组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；Smad2蛋白表达有增加的趋势，Smad7蛋白表达有减少的趋势，与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。给予化合物5、化合物7、化合物13干预处理后，给药组FN、TGF-β1、pSmad2、pSmad7蛋白表达量减少，与高糖组相比，差异有统计学意义（P<0.05），Smad2蛋白表达有减少的趋势、Smad7蛋白表达有增加的趋势，与高糖组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。.研究结果共完成了1篇硕士研究生的毕业论文，发表论文7篇（其中有2篇论文与该课题相关，但未标注基金号）。尚有大量数据在整理中，相关专利正在申请中，还有几篇论文也将逐渐发表。