PCI术后患者CYP3A5和CYP2C19的基因多态性与氯吡格雷活性代谢物的血药浓度和抗血小板效果的相关性研究

冠心病是常见的心血管疾病，氯吡格雷抗血小板治疗是冠心病患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后预防血栓事件的金标准，但仍有4%～30%患者存在氯吡格雷抵抗现象，严重时导致患者死亡，故氯吡格雷抵抗的机制研究对于预防血栓事件有重大意义。国外仅研究了白种人CYP2C19和CYP3A5的2～5个SNP（单核苷酸多态性）位点的基因多态性是氯吡格雷抵抗的遗传因素，国内也只探讨了健康人CYP2C19的2个SNP位点的基因多态性对氯吡格雷药效的影响，但均缺乏氯吡格雷活性代谢物血药浓度数据(药效的物质基础)的支持。本项目拟在已有的工作基础上，系统地研究中国人群中突变频率更高的CYP3A5和CYP2C19的12个SNP位点的基因多态性，并分析其对氯吡格雷在PCI术后患者体内活性代谢物血药浓度和药效的影响，阐明氯吡格雷抵抗的物质基础和遗传学机制，为临床实施基因导向性个体化使用氯吡格雷提供实验依据和理论指导。

1.【研究进展】.1) 严格按照病人入选标准和排除标准纳入PCI 术后病人617例和缺血性脑卒中病人183例，详细记录了病人的病史、生理指标、病理指标、合并用药情况； .2) 测定所纳入病人的血小板聚集率、血浆中氯吡格雷及其代谢物的血药浓度；3) 完成617例PCI术后病人和183例缺血性脑卒中病人17个基因的基因分型；.4) 完成7906例PCI术后病人的病史、生理指标、病理指标、合并用药情况（奥美拉唑等PPI药物）等资料的收集、整理和统计分析。2.【研究结果】.1）CYP2C19的基因多态性影响氯吡格雷代谢物血药浓度和血小板聚集率；.2）CYP3A5、MDR1/ABCB1、PON1基因多态性影响不氯吡格雷代谢物血药浓度和血小板聚集率；3）奥美拉唑会降低氯吡格雷的抗血小板效果；.4）MRP3/ABCC3基因多态性影响不氯吡格雷代谢物血药浓度和血小板聚集率；.5）氯吡格雷抵抗与MRP3/ABCC3的表达密切相关, 但与MRP3/ABCC3基因多态性无关，可能与MRP3/ABCC3表观遗传学调控有关，需进一步研究。.3.【研究生培养】 已协助培养硕士研究生4名, 本科生3名。4．【学术交流】 参加学术交流会议5次。5．【研究成果-转化医学】.1) 针对必须服用氯吡格雷的心脑血管病人（如PCI 术后病人或缺血性脑卒中病人），建议检测病人的CYP2C19基因多态性和血小板聚集率，并根据基因分型和血小板聚集率结果，制定氯吡格雷个体化给药方案；.2） 以第一作者或通讯作者形式发表氯吡格雷相关学术论文14篇，其中SCI文章8篇，国内核心统计源期刊文章6篇，还有1篇SCI文章（European Journal of Clinical Pharmacology）正在修稿中；.3） 2009年获江苏省卫生厅医学新技术引进奖 二等奖（09-101） 第1名； 2011年教育部高等学校科学技术进步一等奖（2011-177）第5名；.2012年度南京市科学技术进步奖 三等奖 第1名； 2012年度江苏省卫生厅新技术引进奖 一等奖 （第030号） 第1名。.6. 【新发现和新进展】1）氯吡格雷抵抗与MRP3/ABCC3的表达密切相关；2）氯吡格雷抵抗与MRP3/ABCC3基因多态性无关；.3）氯吡格雷抵抗可能与MRP3