HPV对食管癌肿瘤干细胞的作用及其分子机制的研究

Infection has been recognized as an important risk factor for carcinogenesis. In HPV-related cervical cancer, and head and neck squamous cell carcinoma, E6 and E7 oncogenes could elevate intrinsic cancer stem cell population. Previous studies demonstrated that HPV-infection was also a risk factor for esophageal squamous cell carcinoma carcinogenesis in Kazakh patients in Xinjiang. We suppose that HPV-induced cancer stem cells were also invovled in the carcinogenesis of esophageal cancer. In this proposal, whether cancer stem cells are induced by HPV-infection in Kazakh patients in Xinjiang and signaling pathways invovled in cancer stem cell formation will be inverstigated. This study will reveal the role of HPV infection in esophageal squamous cell carcinoma carcinogenesis, and provide a theoretical basis for targeted therapy of HPV-positive esophageal cancer.

感染被认为是癌症发生的重要危险性因素之一。研究表明，在HPV感染相关的宫颈癌和头颈癌中，致瘤基因E6、E7与肿瘤干细胞密切相关，在相关肿瘤的发生中具有重要作用。前期研究结果表明，HPV感染会显著增加新疆哈萨克族食管癌的发病风险。我们推测HPV对肿瘤干细胞的影响也存在于食管癌中。本项目将以食管癌高发的新疆哈萨克族为研究对象，探讨HPV感染对食管癌肿瘤干细胞的作用，以及对肿瘤干细胞相关通路的影响进而揭示其分子机制，解析HPV在食管癌发生中的作用并为HPV阳性食管癌的靶向治疗提供理论依据。

感染被认为是癌症发生的重要危险性因素之一。研究表明，在HPV感染相关的宫颈癌和头颈癌中，致瘤基因E6、E7与肿瘤干细胞密切相关，在相关肿瘤的发生中具有重要作用。前期研究结果表明，HPV感染会显著增加新疆哈萨克族食管癌的发病风险。我们推测HPV对肿瘤干细胞的影响也存在于食管癌中。本项目将以食管癌高发的新疆哈萨克族为研究对象，探讨HPV感染对食管癌肿瘤干细胞的作用，以及对肿瘤干细胞相关通路的影响进而揭示其分子机制，解析HPV在食管癌发生中的作用并为HPV阳性食管癌的靶向治疗提供理论依据。通过本项目的实施，我们发现HPV 感染，特别是HPV16可能参与了哈萨克族食管癌的发生；发现p53而不是p16的表达情况可能作为食管癌中HPV感染的替代标志物；荟萃分析的结果表明p53的表达情况可以作为预测食管癌患者预后的生物标志物。我们通过检测肿瘤干细胞标志物的表达情况，发现SOX9在新疆地区食管鳞癌组织中高表达并与患者的不良预后显著相关，并且发现除了基因扩增可能是SOX9高表达的原因外，linc-ROR能作为竞争性内源RNA调控SOX9的表达。我们还发现YAP和SOX9之间复杂的反馈调节回路保证了组织的稳态。在食管癌中，YAP的异常激活打破了这个反馈环，破坏了与SOX9之间双向调节的稳态，从而促进了食管癌恶性进展。上述发病机制的阐明以及肿瘤标志物的验证对于今后食管癌的早期诊断以及开展个性化治疗具有重要意义。发表SCI论文7篇，均标注基金资助；申请国家发明专利2项；培养硕士研究生3名。