PARP11抑制IFNα介导的抗病毒功能及其机制探讨

The interferons (IFNs) family is a group of cytokine released by host cells in response to the presence of virus, and is the first line of defense against viral infection. Protein ubiquitination and deubiquitination regulate protein expression levels in cells delicately, and therefore play very important roles in controlling cellular signaling pathways related to human diseases. However, the role of protein deubiquitination in regulating IFNs-mediated antiviral function remains unexplored largely. PARP11 is a member of deubiquitinases, and our preliminary data have shown that PARP11 inhibits the anti-viral function of IFNs through interaction with STAT1. We plan to explore if PARP11 would be a deubiquitinase of STAT1 and analyze whether STAT1 affects the antiviral function of IFNs via its interaction with PARP11. This project focuses on the new antiviral mechanisms of protein deubiqutination by which IFNs perform antiviral function, and aims to provide potential druggable targets for antiviral therapy.

干扰素（Interferons, IFNs）是细胞受到病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的细胞因子，是机体抵抗病毒感染中的第一道防线。蛋白质泛素化（Ubiquitination）和去泛素化（Deubiquitination）修饰共同调控蛋白表达水平，因此在疾病相关的信号通路中扮演着重要角色。然而，有关蛋白质去泛素化在IFNs抗病毒信号中的研究甚少。PARP11（Poly (ADP-ribose) polymerase 11）是去泛素化酶中的一员，我们前期结果发现PARP11显著抑制IFNs的抗病毒功能，并发现PARP11可能通过作用于STAT1来发挥效应。本项目拟研究PARP11是否与潜在底物蛋白STAT1相互作用，并发生去泛素作用，进而影响IFNs的抗病毒功能。本项目通过探索蛋白质去泛素化调控IFNs抗病毒信号的新机制，旨在为临床抗病毒治疗提供潜在的分子靶标。

突发性病毒感染是全球都比较棘手的公共卫生问题，尽管一型干扰素具有光谱的抗病毒作用，但病毒感染极大的损坏了宿主的干扰素抗病毒作用。如何提高宿主的干扰素抗病毒作用有待挖掘。我们研究发现PARP11调控一型干扰素的抗病毒功能，具体机制是PARP11二磷酸腺苷核糖基化泛素连接酶β-TrCP，二磷酸腺苷核糖基化的β-TrCP与IFNAR1结合，促进IFNAR1蛋白酶体降解。此外，病毒感染上调PARP11的水平，进而有利于病毒的感染。我们还发现，PARP抑制剂Rucaparib通过抑制PARP11活性显著提高宿主的干扰素抗病毒作用，并且对于小鼠的病毒感染具有预防作用。