EZH2双重调节β-catenin通路介导EGFRwt/vIII型人脑胶质瘤生长的实验研究

Co-expression of EGFR wide type and variation type III is the core molecular event to malignant glioma development. Yet, the mechanism of interaction between EGFRwt and EGFRvIII is still obscure. EZH2 involves in glioma growth via regulating signaling transduction and histone modification. Thus, we proposed the research hypothesis that EZH2 regulates β-catenin signaling dually to promote EGFRwt/vIII human glioblastoma growth. In the current research program, we will study as follows: the relationship between EGFRwt/vIII expression and EZH2 activation status in glioma tissue samples; the mechanism that EZH2 regulating β-catenin via H3K27me3 mediated NFAT5 transcription; and EGFRvIII dependent EZH2 phosphorylation is required to β-catenin activation. Expected research results will elucidate the mechanism that EGFRvIII triggers EGFRwt glioma cell growth via regulating β-catenin signaling through a paracrine approach and provide a novel treatment strategy targeting EGFRwt/vIII.

EGFR野生及vIII突变共存是促进恶性胶质瘤发生的重要分子事件,但两者间相互做作用机制不明。EZH2以调控信号转导和组蛋白修饰两种方式参与胶质瘤发生。据此,我们提出"EZH2双重调节β-catenin通路介导EGFRwt/vIII型人脑胶质瘤生长"的研究假说。本次项目拟在胶质瘤标本中研究EGFRwt/vIII与EZH2表达的关系;在细胞系和动物模型中证明：EGFRvIII募集EZH2催化H3K27me3抑制NFAT5转录并活化β-catenin的机制;探讨EGFRwt活化Akt磷酸化EZH2诱发β-catenin激活的另一途径;通过质谱分析β-catenin转录产物对EGFRwt/vIII细胞的影响。预期结果将阐明EGFRvIII细胞通过β-catenin通路以旁分泌方式刺激EGFRwt胶质瘤细胞生长的分子机制,建立以EZH2为核心针对EGFRwt/vIII治疗恶性胶质瘤的新策略。

本课题旨在阐述EGFR激活通过EZH2/NFAT5介导的生物学过程调节β-catenin激活状态并促进恶性肿瘤发生的分子机制。经过为期4年的研究，本项目按照原计划顺利完成，比较完整地回答了项目设立之初提出的科学问题，对EGFR信号通路与NFAT5/EZH2/STAT3/β-catenin之间的调控关系进行了进一步的阐述。本项目主要取得了6个方面的成果（1）发现人脑胶质瘤中NFAT5和病理级别负相关，并与患者预后负相关；（2）NFAT5受EZH2调控；（3）体内外实验验证EZH2持续激活NFAT5并促进肿瘤侵袭的新机制；（4）探讨EGFRvIII在胶质瘤细胞侵袭中的作用；（5）证明中除EZH2/NFAT5外，EGFR信号通路还参与调节STAT3等通路；（6）并在乳腺癌、头颈癌等多个癌种中验证相关的分子机制，为证明该调控机制的普遍理论意义提供实验基础。本课题组在Cancer Letters，Clinical Cancer Research， Molecular Cancer，Am J Cancer Res，Molecular Cancer Therapeutics等杂志发表多篇研究论文，标注国家自然科学基金为81572492的SCI研究论文共14篇，累计影响因子为80.631；另发表中文研究论文5篇。该研究工作为明确EGFR通路异常激活对肿瘤生长的分子机制提供了初步的解释，为今后继续深入开展相关研究工作提供理论基础和实验依据。本研究发现的EZH2/NFAT5/STAT3/β-catenin调控网络可作为包括胶质瘤在内的多种肿瘤基因治疗的重要候选靶标分子，具有重要的转化医学意义。综上所述，本课题顺利完成了预定研究任务，达到了预期的效果。