基于高通量筛选的全新心肌特异性长链非编码RNA(lincRNA-BH)在心肌重塑中的作用和分子机制研

In response to mechanical or pathological stress, the heart undergoes hypertrophic growth, a process defined as an increase in cardiomyocyte cell size without an increase in cell number. However, the molecular mechanism of cardiac hypertrophy is not fully understood. Long non-coding RNAs（lncRNAs）have been proved exist biological function in mammalian. To investigate the function of lncRNAs in cardiac hypertrophy, we identified a new cardiomyocytes specific lncRNA via mRNA/lncRNA genome-wide screening in mice TAC model and named it lincRNA-BigHeart (lincRNA-BH). Through cardiac specific Adenovirus Associated Virus 9(AAV9) mediated gain- and loss-of function in vivo, we found that lincRNA-BH can influence cardiomyocytes hypertrophic growth and heart function. We further test the interaction between lincRNA-BH and BMI1 protein. Based on these evidences, we hypothesis “lincRNA-BH→BMI1→cardiac transcriptional factors→hypertrophic genes” pathway may function in the development of cardiac hypertrophy and remodeling.

心肌肥大是心肌细胞应对各种理化因素和病理刺激的共同通路，可导致不可逆的心肌结构重塑和功能的失代偿，严重危害人类健康。长链非编码RNA（lncRNAs）已被证明是一种具有强大生物学功能的非编码RNA，我们基于TAC小鼠模型lncRNA芯片的高通量筛选及一系列检测手段，鉴定并克隆了一个全新的心肌细胞特异性高表达lncRNA：lincRNA-BigHeart。通过腺病毒相关病毒9（AAV9）介导的小鼠体内心脏特异性lincRNA-BH过表达和沉默，我们确定了lincRNA-BH可以在体内对心肌肥大的发生发展和小鼠心脏功能产生影响。在此基础上我们进一步证明了lincRNA-BH可以与PRC1复合体成员BMI1蛋白直接结合，并据此推测“lincRNA-BH→BMI1→心脏重要转录因子→心肌肥大相关基因”这一通路，为心室肌重塑形成和发展的研究提供了全新的线索，具有重要的理论意义及广阔的应用前景。

心肌肥大是心肌细胞应对各种理化因素和病理刺激的共同通路，可导致不可逆的心肌结构重塑和功能的失代偿，严重危害人类健康。长链非编码RNA（lncRNAs）已被证明是一种具有强大生物学功能的非编码RNA，我们基于TAC小鼠模型lncRNA芯片的高通量筛选及一系列检测手段，鉴定并克隆了一个全新的心肌细胞特异性高表达lncRNA：lncRNA-Ahit.通过细胞实验及腺病毒相关病毒9（AAV9）介导的小鼠体内心脏特异性lincRNA-Ahit过表达和沉默，我们确定了lincRNA-Ahit可以在体内体外对心肌肥大的发生发展和小鼠心脏功能产生影响。在此基础上我们进一步证明了lincRNA-BH可以与PRC2复合体成员SUZ12蛋白直接结合，继而通过表观遗传修饰下调心肌关键因子MEF2A的表达，阻止心肌肥大的发生发展，并据此推测“lincRNA-Ahit→SUZ12→H3K27Me3→MEF2A”这一通路。同时，我们明确了lncRNA-Ahit的人同源基因leukemia-associated noncoding IGF1R activator RNA 1 [LUNAR1]，在高血压心脏病心室重构患者血清样本中，LUNAR1表达显著升高。系列研究成果为心室肌重塑形成和发展的研究提供了全新的线索，为期作为可能的诊断生物标志物及治疗靶点提供了理论支持，具有重要的理论意义及潜在的应用前景。