能量平衡-瘦素对雄性早期肥胖性腺发育不良的影响及作用机制

Leptin plays a key role in regulating energy balance and reproductive function，but in the condition of obesity and different state of motion, it is not distinct that how leptin regulate the function of HPT . In the previous studies, we discovered that Medium / overload exercise could repair the center and peripheral part of the leptin transduction signal path improve the leptin-resistence caused by obesity, and also reduced body fat, but the effect for estrogen was extremely different. Hereby we proposed that exercise in different load may make the body in a different state of energy balance. Leptin's effect to hypothalamus kiss-GnRH and synthetical of testosterone is also different, and it may reverse /aggravate the harmful effects on HPT caused by early obesity and may impact the body weight bounce in convalescent, and then suppress/promote the malignant circulate of obesity-hyp-testoterone-obesity. To explore the energy balance and sexual development, we plan to carry out an experiment on in vivo rats and ex vivo rats by cell molecular biology method. It is of great significance to reveal the target of obesity and gonadal dysplasia, clarify the function and mechanism of leptin in male early obesity, gonadal dysplasia and different load of exercise. It will lay the foundation for the research of puterty sex development, and also provide the approach for preventing and controling male early obesity and gonadal dysplasia.

瘦素在调节能量平衡和生殖机能中起关键作用，但在肥胖、不同运动状态下，瘦素是如何调控HPT轴功能的还不清楚，我们前期研究发现，中等/过度负荷运动能改善中枢和外周部分瘦素信号转导通路，缓解肥胖引起的瘦素抵抗，降低体脂，但对雄性激素的作用却截然相反。据此提出不同负荷运动会使机体处于不同的能量平衡状态，通过leptin对下丘脑kiss-GnRH系统和睾酮合成的影响也各不相同，其结果可能会逆转/加重雄性早期肥胖对HPT轴的不良影响，并将影响恢复期的体重反弹，进而逆转/加重"肥胖→低雄性激素→肥胖…"恶性循环。我们拟采用细胞分子生物学技术，对雄性早期肥胖大鼠进行在体和离体实验研究，探索能量平衡与性发育问题，对揭示肥胖性腺发育不良的作用靶点，阐明Leptin在雄性早期肥胖性腺发育不良和不同负荷运动中的作用和及其机制有着重要意义，它将为青春期性发育的研究奠定基础，也为防控男性早期肥胖性腺发育不良提供依据。

瘦素在调节能量平衡和生殖机能中起关键作用，但在不同的能量平衡状态下，瘦素是怎样调控雄性HPT轴功能的还不清楚，该项目通过高脂饮食和不同负荷运动改变大/小鼠机体的能量平衡状态，探讨了在不同的能量平衡状态下，瘦素对下丘脑－垂体－睾丸轴的影响。研究发现：在雄性小鼠断乳后给以高脂饮食，使其长期处于能量正平衡状态，会引起机体肥胖，瘦素抵抗，血清高瘦素既可以可通过下丘脑-kiss-GnRH系统间接的抑制睾酮生物合成，也可直接作用于睾丸组织，引起Leptin-JAK-STAT信号转导通路受损，抑制睾酮生物合成的关键酶SF-1、STAR、P450 的mRNA和蛋白表达，降低血清睾酮和睾酮/雌二醇比值，导致生殖器官系数和精子的质量参数下降，进而对雄性生殖功能产生负面的影响。中、大负荷运动均能有效的降低体脂，改善瘦素抵抗，降低下丘脑-kiss-GnRH系统对睾酮生物合成的抑制作用，同时也改善睾丸组织瘦素信号转导通路的受损，但对生殖参数的影响不尽相同，中负荷运动能明显提升睾酮生物合成酶SF-1、STAR、P450 的mRNA和蛋白表达，并对血清睾酮、睾酮/雌二醇比值以及生殖器官系数和精子的质量参数都有明显的改善作用；但大负荷运动并没有改善肥胖雄性生殖功能的负面影响。在此基础上，我们进行了扩展性的研究发现：其它细胞因子如脂联素、nesfatin-1、TNF-α等对不同能量平衡状态下的雄性生殖功能也会产生影响，其中nesfatin-1和TNF-α等炎症因子在不同的运动负荷作用下，会减弱或加重肥胖引发的炎症反应，进而影响睾丸间质细胞的凋亡和睾酮的生物合成。该项研究能在一定程度上解释为什么大负荷运动有效降低体脂改善瘦素抵抗，但不能改善肥胖对雄性生殖功能的负面影响。通过该项研究揭示leptin、脂联素nesfatin-1和TNF-α等细胞因子在不同的能量平衡状态下对雄性HPT轴功能的影响规律，为阐明能量平衡与生殖之间的关系提供了实验依据，也为防控男性早期肥胖性发育不良提供理论依据。