主动监测与网络靶标预测多维涌现的上市后中药注射剂过敏反应机制研究

The project intends to research the IgE-mediated allergy mechanism of TCM injections based on the active surveillance nested with the methods such as network analysis of network pharmacology, GWAS analysis of genetic epidemiology, blood samples tested and the multidimensional emerge of complex systems from virtual network target prediction to the real world, et cetera. So, first solving the problem of the allergic mechanism in the real world effectiveness of clinical safety.Above all, constructing the relationship between the drug component and target protein and searching the network target based on the analysis of blood samples of the allergic patients and matched ones in the active surveillance which based on the pre-project. Furthermore, achieving the route optimization and visualization, virtual screening the molecular mechanisms of IgE-mediated allergy and realizing the channel positioning based on the network analyzer which does the topological analysis and the optimization Dijkstra and Force-directed layout of the Cytoscape which is the network analysis and visualization software. Subsequently, analyzing the gene polymorphisms and IgE allergy susceptibility based on GWAS analysis of genetic epidemiology. And then, mapping the allergic reaction characteristics and factors from the active surveillance in the real world to the "allergic characterize -gene -target-drug component" SOD network, achieving micro to macro emergence of multi-dimensional by MAS. Finally, the project aims to the direction of premarket safety in the laboratory research and to save the research resources and industry costs.

本项目拟在前期基础上，以上市后清热解毒中药注射剂判断为IgE介导过敏反应为例，采用主动监测嵌套网络药理学网络分析、遗传流行病学GWAS分析、血液样本检测、复杂系统多维涌现等理论及方法，站在临床真实世界角度，进行上市后中药注射剂过敏反应探究。首先，构建药物组分与靶标蛋白之间的关系，寻找过敏网络靶标，采用网络分析及可视化软件，对网络进行拓扑分析及能量转换、信息传递分析，并实现路径优化与可视化，虚拟筛选IgE介导过敏反应分子机制并进行通路定位；进而，对IgE基因多态性与过敏易感性基于GWAS进行meta综合评价，并与主动监测得到的患者临床数据过敏反应特征和危险因素分析、血液样本检测结果相关联，映射到"过敏表征一基因一靶标一组分"网络，实现微观机制到宏观辨证论治的多维涌现，有利于明确临床前安全性研究方向，节约科研资源。

项目首先对真实世界患者的基本情况、诊断信息、过敏史、用药及联合用药、以及过敏反应等进行统计分析与数据挖掘，以探索引起过敏反应的主要危险因素（如过敏史、原患疾病、配制溶媒及联合用药等），先后进行了HIS真实世界清开灵注射液历史前瞻性队列研究和基于国家SRS数据大株红景天注射液不良反应（以过敏反应为主）风险信号预警。获得结论：清开灵合并血液系统疾病、神经系统疾病、高脂血症，合并使用氨溴索口服液、甲氧氯普胺片、甘草酸二铵氯化钠注射液、氯化钾注射液、头孢注射液等更容易疑似发生过敏反应；头晕、气胸、心悸、头痛、恶心可能为大株红景天注射液的预警信号，提示临床上使用这两种中药注射剂时，尤其对于较易发生过敏反应等不良反应的特殊人群（如儿童、老人、高敏体质者），应注意避免上述影响因素，并观察风险预警信号是否发生。进而，项目从微观层面基于复杂生物网络分子反向对接预测了引起过敏反应的效应成分，以清热解毒中药注射剂喜炎平注射液和清开灵注射液为例，进行IgE介导的I型过敏反应的通路预测。并利用这种生物网络分析方法，进行了活血化瘀中药注射剂注射用丹参多酚酸盐保护血管内皮以抑制出血安全性通路预测。对于前期获得的喜炎平注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液等清热解毒和其他功效共十余种中药注射剂过敏患者及基于巢式病例对照思想的匹配患者的血液样本，进行免疫组库研究与蛋白多样性验证，获得结论：中药注射剂临床过敏反应的类型主要为IgE介导Ⅰ型过敏反应，过敏患者与匹配患者在免疫状态上可能的确存在差异，根据目前研究数据，差异可能主要表现在抗体重链可变区V基因亚家族上的区别，其中尤以IGHV3-66基因亚家族表现最为明显。本项目将网络药理学方法与真实世界临床大样本数据过敏反应危险因素挖掘和风险信号预警等相结合，实现宏观与微观的涌现，并进行人体生物样本分子水平验证，以诠释上市后中药注射剂临床过敏反应发生的可能效应机制，为深入研究中药注射剂过敏反应等不良反应提供了线索，为中药注射剂安全性药物警戒提供了思路，也为药品生产企业制定风险最小化控制计划提供了多源的循证依据，具有一定的社会效益。发表相关期刊论文15篇（第一作者或通讯作者，并标注项目号），并有1篇SCI论文（通讯作者，已标注项目号）处于投稿并拟接收状态，获得中华中医药学会及本单位中药注射剂安全性相关奖项4项，以及多次在相关学术会议上获口头报告奖。