生物伪装化的近红外荧光/CT多模态成像探针的制备及其肿瘤靶向光热/化学协同治疗的应用研究

Cancer is a serious burden for public health in the world. The research and development of tumor targeting multimodal imaging probe and combination therapy are of great significance in the diagnosis and therapy of cancer. Quantum dots (QDs) with excellent properties have attracted great attention as tumor targeting probe. Most of the well-established QDs, however, suffer from the intrinsic toxicity of the heavy metal element (such as Cd etc.), leading to the restriction in the biomedical application, as well as the limited penetration depth of tissues. In response to these issues, ternary CuInS2 QDs with excellent NIR emitting properties will be applied as functional core, which will be doped by Bi to fabricate NIR fluorescent/CT multimodal imaging nanoprobe with photothermal effect. To further improve therapeutic efficiency, the nanoprobe will be encapsulated into a silica or a PLGA shell together with chemo-therapy drugs (such as DOX), establishing the combined photothermal/chemo- therapy system. Specific tumor targeted molecular will be conjugated on the surface of the silica or PLGA shell. Afterwards, membrane from cells will be used to shield the nanoprobe from the body’s immune responses, which may great improve the efficiency of the targeting imaging and therapy.

肿瘤是目前困扰人类健康的世界性难题。开发具有多模态成像和多治疗手段协同作用的肿瘤靶向诊疗系统，对肿瘤的诊断与治疗具有重大意义。量子点因其优异的荧光性能在肿瘤靶向标记领域具有广泛应用。但目前常用的量子点大多含有重金属元素（如Cd），其可见光区的荧光对组织穿透力有限，在一定程度上限制了其应用。本项目以不含重金属元素、具有良好近红外荧光性能的CuInS2量子点为核心，将高原子序数元素Bi掺杂到其中，同时为量子点赋予了近红外荧光/CT多模态成像能力和光热效应，获到诊疗一体化的掺杂量子点。为进一步提高该探针对肿瘤的治疗效果，本项目以肿瘤靶向分子修饰的二氧化硅和PLGA为壳层，在改善量子点生物相容性的同时将化疗药物（如阿霉素等）负载其中，得到具有多模态成像和光热/化学协同治疗效果的肿瘤靶向探针。在此基础上，利用生物细胞膜对其进行生物伪装，以躲避免疫系统对靶疗探针的清除，进一步提高诊疗探针的效率。

肿瘤是目前困扰人类健康的世界性难题。开发肿瘤诊疗一体化纳米平台对实现肿瘤早期诊断和治疗意义重大。在本项目中，我们首先制备了CuInS2/ZnS荧光量子点纳米探针，然后通过离子置换法，用高原子序数元素Bi置换一部分壳层中的Zn，得到CuInS2/ZnS/Bi2S3量子点，产物粒径均匀、分布均一，不仅能保持量子点的荧光性能，还同时具有CT成像性能和光热治疗性能，具有很好的作为诊疗一体化纳米探针的潜力。在此基础上，我们将制备工艺拓展，进行了其它基于铜硫的纳米探针（Cu-Sb-S纳米粒、CuS-MnS2纳米花等）的研发。所得到的Cu-Sb-S纳米粒和CuS-MnS2纳米花分别表现出光声成像和核磁成像性能，同时还均表现出优秀的光热治疗能力。另外，其在近红外激光照射下还可以产生大量的活性氧，实现肿瘤的光动力治疗，从而实现成像引导的光热/光动力协同治疗。在此基础上，我们还对CuS-MnS2纳米花实现肿瘤杀伤的机理进行了初步的探索。另外，我们还对纳米颗粒的负载体系进行了研究和探索。我们首先获得了PLGA纳米颗粒的制备工艺，并成功利用其包覆量子点、超小Cu-Sb-S纳米粒等，产物可以保持核心材料本身的性质，包覆过程对PLGA的形貌和粒径也没有明显的影响。随后，我们成功实现了肿瘤细胞细胞膜的提取，并实现了对PLGA纳米颗粒的包覆。提取细胞膜和包覆PLGA的过程并不会影响细胞膜蛋白的表达。此外，我们还成功实现了纳米硅、介孔纳米硅、空心介孔纳米硅的制备，并利用纳米硅进行了超小Cu-Sb-S颗粒的包覆、利用介孔硅实现了化疗药物DOX的负载、并在空心介孔硅表面原位生长了CuS纳米颗粒。随后我们将工艺拓展，制得了原位生长CuS的空心介孔氧化钽纳米球并负载载氧液态氟碳，从而实现了肿瘤放疗的多重增敏效果。综上所述，项目开发了多种诊疗一体化的纳米平台，对实现肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。.本项目已发表SCI论文3篇，其中共同通讯作者2篇，共同第一作者1篇；同时已提交中国发明专利申请3项。