GluN2B在氯胺酮所致认知损害发病机制中的作用

Ketamine, a non-competitive antagonist of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor, was widely used in medicine as anesthetic and analgesic. Because of its hallucinogenic effects it spreads as a new drug of abuse widely at recent years. Several epidemiological surveys reported that the percentage of ketamine abusers among all drug addicts had increased to 40% in several unban area of China. Chronic ketamine abuse leads to persistent cognition impairments but the mechanisms for the cognition impairments was unknown. Our preliminary study showed that chronic ketamine leaded to the decrease of GluN2B subunit of NMDA receptor but the role of GluN2B played in ketamine related cognition deficit was unclear. Our hypothesis was that chronic ketamine leads to persistent decrease of GluN2B and GluN2B play a key role in ketamine related cognition impairments. The aims of the study were to clarify the role of GluN2B in ketamine induced cognition deficit and the cellular signaling pathway lead to the decrease of GluN2B. We will also test whether interfering the GluN2B and the signaling pathway will relief the ketamine induced cognition impairments. This study is promising to provide new targets for treating such kind of cognition impairments.

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate ，NMDA）受体拮抗剂，在医学上被广泛用于麻醉和镇痛。因其致幻作用，作为一种新型毒品广泛流行，近年氯胺酮滥用者占所有物质滥用者的比例上升至40%左右。慢性氯胺酮使用可导致持久认知功能损害，危害性大，但其机制尚不明确。我们的前期研究发现慢性氯胺酮引起NMDA受体亚单位GluN2B降低，但GluN2B在氯胺酮所致认知损害中的作用尚不清楚。我们的研究假设慢性氯胺酮使用导致GluN2B持续下调而参与认知损害。本项目主要研究GluN2B在氯胺酮所致认知损害中的作用及机制，阐明氯胺酮导致GluN2B下调的分子通路，以及干预GluN2B及其信号通路对氯胺酮所致认知损害的保护作用。该研究将提出治疗此类认知损害的新思路和新靶点。

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate ，NMDA）受体拮抗剂，在医学上被广泛用于麻醉和镇痛，且最近被用于抗抑郁治疗。同时，由于其致幻剂效应，在过去20年中，氯胺酮在中国和许多其他国家成为快速流行的娱乐性滥用物质。单剂量氯胺酮对治疗难治性抑郁症（treatment resistant depressive, TRD）患者有快速的抗抑郁作用，这些作用可持续1周。然而，长期使用氯胺酮会导致认知损害，而导致这些认知损害的分子机制目前还不清楚。我们的前期研究发现氯胺酮给药28d后引起NMDA受体亚单位GluN2B降低，我们假设慢性氯胺酮可能通过导致GluN2B持续下调而参与认知损害。我们应用分子生物学、电生理和行为学方法探讨慢性氯胺酮给药导致的认知功能损害的机制，及调节相关信号通路是否能部分逆转氯胺酮引起的认知损害。我们检测慢性氯胺酮是否引起小鼠海马区域谷氨酸受体表达和功能的持续变化，是否改变树突棘形态和密度，并探讨慢性氯胺酮是否引起小鼠海马突触传递和可塑性改变，以及是否引起小鼠学习和记忆损害。我们还探索导致这些变化的信号通路，并阐明调节分子通路是否可以减轻所观察到的这些损害。.本研究发现长期给药氯胺酮28天后，小鼠海马区域谷氨酸受体GluA1、GluA2、GluN2A和GluN2B亚单位的表达降低，树突棘密度降低，突触结构蛋白Syn和PSD-95表达降低，海马CA1区的LTP和突触传递受损，小鼠学习记忆能力下降。我们发现长期给药氯胺酮28天后，CaMKIIβ、ERK1/2、CREB和NF-κB的表达和磷酸化被抑制。过表达CaMKIIβ可逆转谷氨酸受体亚单位表达的减少、LTP和突触传递损害、树突棘和认知功能损伤。我们的研究表明， 被抑制的CaMKIIβ-ERK1/2-CREB/NF-κB信号通路可能通过抑制突触信号传导导致慢性氯胺酮使用相关的认知损害。谷氨酸能系统功能减退可能是氯胺酮慢性使用相关认知损害的潜在机制。我们的研究结果为减轻氯胺酮使用相关的认知损害和拓宽氯胺酮在抑郁症治疗中的临床应用提供可能的策略。此外，我们的研究为精神分裂症的谷氨酸假说提供了额外的证据。