DMRTA1/RAGE调控肝脏胰岛素抵抗的分子机制

The vasculopathy incidence of coronary heart disease (CHD) and diabetes mellitus might have the "common soil". Our study found that the variant rs10757283 in 9p could increase the risk of vasculopathy in CHD and diabetes mellitus, and regulate the expression of DMRTA1. DMRTA1 is a kind of sex determining genes, can function as a transcription factor, and is highly expressed in liver, kidney and pancreas of mammalian. Our previous study found that, high fat diet induced mouse liver fatty degeneration, and accompanied by the upregulation of DMRTA1 expression, which suggested that DMRTA1 could regulate the hepatic insulin resistance induced by high fat diet. Bioinformatics and literature analysis suggested that, DMRTA1 could regulate the expression of RAGE, and the latter might induce hepatic insulin resistance by influencing the IRS-2/PI3K/AKT signaling pathway. Therefore, this study intents to establish the cell and animal model of insulin resistance, and to explore the molecular mechanisms of DMRTA1/RAGE in the regulation of hepatic insulin resistance in vitro and in vivo, which might provide valuabe biologic target for the prevention and treatment of the vasculopathy in CHD and diabetes mellitus.

冠心病和糖尿病血管病变的发生可能具有“共同土壤”。我们研究发现位于9p的多态性位点rs10757283可增加冠心病和糖尿病血管病变的发生风险，该遗传变异可调节基因DMRTA1的表达。DMRTA1是性别决定基因的一种，具有转录因子特性，在哺乳动物的肝脏、肾脏、胰腺中表达丰富。我们前期研究发现，高脂饮食可诱导小鼠肝脏发生脂肪变性，且伴随DMRTA1表达上调，提示DMRTA1可调控高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗。生物信息学和文献分析提示，DMRTA1可调控RAGE的表达，而后者可能通过影响IRS-2/PI3K/AKT信号通路来诱导肝脏胰岛素抵抗的发生和发展。因此，本课题拟建立胰岛素抵抗细胞模型和动物模型，从离体和在体两个层面探讨DMRTA1/RAGE信号通路调控肝脏胰岛素抵抗的分子机制，为冠心病和糖尿病血管病变的防治研究提供有效的生物学靶点。

冠心病和糖尿病血管病变的发生可能具有“共同土壤”。我们研究发现位于9p的多态性位点rs10757283可增加冠心病和糖尿病血管病变的发生风险，该遗传变异可调节基因DMRTA1的表达。DMRTA1是性别决定基因的一种，具有转录因子特性，在哺乳动物的肝脏、肾脏、胰腺中表中达丰富。我们前期研究发现，高脂饮食可诱导小鼠肝脏发生脂肪变性，且伴随DMRTA1表达上调，提示DMRTA1可调控高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗。生物信息学和文献分析提示，DMRTA1可调控RAGE的表达，而后者可能通过影响IRS-2/PI3K/AKT信号通路来诱导肝脏胰岛素抵抗的发生和发展。本课题通过建立胰岛素抵抗细胞模型和动物模型，从离体和在体两个层面探索RTA1/RAGE信号通路调控肝脏胰岛素抵抗的分子机制。同时进行了相关炎症因子与冠心病之间的关联分析，寻找更多的共同土壤及机制。目前本项目已如期完成，主要的研究内容及成果如下：. 在细胞模型中发现，当 DMRTA1 过表达或表达受抑制时，RAGE mRNA 和蛋白质的表达随之增多和减少；当 RAGE 过表达或表达受抑制时，DMRTA1 的 mRNA 和蛋白质的表达也发生响应变化。同时，我们建立了胰岛素抵抗的动物模型，所得模型组空腹血糖血脂水平显著高于对照组，胰岛素敏感性指数显著低于对照组。动物模型研究发现，DMRTA1通过调控RAGE的表达，控制下游通路PIK3/AKT而参与胰岛素的抵抗的发生和发展。. 研究同时发现相关炎症因子IL-27、IL13因子不独立影响冠心病和糖尿病的发生和发展，但其可能通过网络相互作用与DMRTA1/RAGE信号通路、TSLP/TSLPR信号通、IL13\IL9/IL5信号通路等共同作用于冠心病和糖尿病的共同发病基础，血管病变的发生和发展。. 综上所述，DMRTA1可能通过调控RAGE的表达，控制下游通路IRS-2/PI3K/AKT而参与胰岛素抵抗的发生和发展，而干扰该通路可能预防冠心病和糖尿病的一项有力措施。而其相关炎症因子可能通过分子遗传网络共同参与这一胰岛素抵抗的发生发展过程。