异种(猪)真皮胶原支架诱导表皮干细胞和巨噬细胞修复糖尿病创面作用和机制研究

Diabetic wound repair has been the focus of clinical research and there are various treatments. Among all different treatments, artificial acellular dermal matrix has certain advantages, but the effect still has its limitations while the cost of imported materials that are often used is very high. Currently a domestic dermal collagen scaffold ADM was found in clinical application. It can well promote the regeneration of the full-thickness wound, and even help a small number of wounds regenerate skin appendage. Meanwhile, many previous studies have shown evidence that epidermal stem cells and macrophages can work hand in hand, affecting the wound repair process. Therefore, we want to investigate whether this kind of domestic ADM can achieve the process of promoting wound repair by affecting epidermal stem cells and macrophages. At the same time, we will continue to explore the special pathophysiological and microenvironment changes of diabetic wounds compared with normal wounds on the basis of our previous studies. We will also shed light on how this kind of domestic ADM helps to repair the micro-environment of diabetic wounds and the specific roles of epidermal stem cells and macrophages. Finally, we hope that ADM will be extended to clinical applications, and gradually replace expensive imported artificial materials, to achieve better treatment and reduce patient costs.

糖尿病创面修复一直是临床的研究重点，也有很多种不同的治疗方式，其中人工真皮胶原支架（acelluar dermal matrix，ADM）对于创面的修复有着一定的优势，但治疗效果仍有一定的局限性，且多为进口材料费用昂贵。现在我们临床应用发现一种国产ADM能很好的促进全层创面的再生，并且有少量创面会出现皮肤附属器再生的现象。而且前期有很多研究表明，表皮干细胞和巨噬细胞两者协同作用影响创面的修复过程。因此我们提出这种ADM是否可以通过影响表皮干细胞以及巨噬细胞来达到促进创面修复的过程。同时也在我们前期的基础上继续探索相较于正常创面糖尿病创面特殊的病理生理及微环境的改变。并且明确这种ADM是如何帮助糖尿病创面微环境的修复的机制以及表皮干细胞和巨噬细胞在其中的具体作用。最终使ADM推广至糖尿病创面及其他难愈创面的临床应用，并逐步替代昂贵的进口人工材料，达到更好的治疗效果，并降低患者的治疗费用。

糖尿病足溃疡(DFU)是糖尿病严重并发症之一。DFU不仅严重影响患者的生活质量，还给社会及国家带来沉重的经济负担。为解决DFU愈合困难的问题，许多组织工程材料被用来治疗DFU。本课题组在临床治疗创面的过程中使用过各类的组织工程敷料，并发现一种国产异种(猪)真皮胶原支架(ADM）具有良好的治疗效果。本项目拟对糖尿病创面的特性进行深入了解，揭示ADM治疗创面的机制，希望最终为改进ADM后获得促进糖尿病创面愈合的新型组织工程敷料提供思路。.课题组结合于自身在慢性创面的临床优势，每年积极更新糖尿病足基础及临床研究进展，对于糖尿病创面的流行病学进行了相关的研究。基础研究方面，将糖尿病创面组织与普通创面组织进行生物信息学的比较，更加深入地了解糖尿病创面的的生物学特性。同时对于ADM如何促进创面愈合做了一定的研究，获得了多种可能的机制并进行了深入的探索。.具体研究结果如下：（1）为了更好模拟临床中慢性创面的特征，我们总结了前期各种创面模型，在原有的创面模型的基础上进行了改进，获得了一种可以防止小鼠创面收缩的模型，适合于各类创面方面的研究，该发明正在申报国家专利。（2）发现各类信号分子在ADM促进创面愈合过程中扮演着重要的作用，包括蛋白激酶B（Akt）、β-连环蛋白（β-catenin）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、淋巴增强因子1（LEF-1）、Wnt3a、细胞周期蛋白（Cyclin） D1、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）等。表明ADM通过多种方式影响创面的愈合。此外ADM还可以通过促进角质形成细胞和皮肤细胞的迁移来加速创面愈合。以上成果已经发表于专业期刊。（3）在改良的慢性创面动物模型上进行研究，运用单细胞测序的检测手段，发现ADM可以明显降低创面中中性粒细胞和巨噬细胞的比例，同时改变了创面中皮肤细胞和巨噬细胞的表型。（4）结合公共数据集和本课题动物的生物信息数据进行共同比较，发现糖尿病创面和普通创面之间许多重大的差异。发现高糖环境可以影响巨噬细胞SDF-1、VEGF、CXCR4及MMP-9的表达,SDF-1可能通过上调PI3K/Akt通路促进巨噬细胞分泌MMP-9及VEGF。