单芳基双C-H官能化策略在苯[d]杂环衍生物合成中的应用

Benzo[d]imidazoles, benzo[d]oxazoles and benzo[d]thiazoles are important benzo[d]heterocycle derivatives with a variety of bioactivities. There are some disadvantages in current synthesis methods, for example, excessive use of toxic reagents, complicated preparation of metal reagent and poor compatibility of important functional group. Therefore, the development of more simple, efficient method for the synthesis of benzo[d]heterocycles (imidazole, oxazole, thiazole) via new strategy remains a quite challenging task. For the project, the aromatic compounds and amide derivatives were employed for the preparation of benzo[d]heterocycles (imidazole, oxazole, thiazole) derivatives via mono-aryl double C-H functionalization strategy. In the experiment, we aim to construct an efficient method for the formation of double C-Het bonds and a theoretical basis of the mono-aryl double C-H functionalization reaction in theory. And on this basis, we hope this strategy could be used in the synthesis of other benzo-heterocyclic derivatives, and also to provide an experimental support and theoretical basis for the other mono-aryl multiple C-H functionalization reactions.

苯[d]咪唑、苯[d]噁唑、苯[d]噻唑等化合物是具有多种生物活性的重要的苯[d]杂环衍生物，目前他们的合成方法存在着过量剧毒试剂的使用、金属试剂制备繁琐、重要官能团兼容性差等缺点。因此，发展更加简单、高效的苯[d]杂环(咪唑、噁唑、噻唑)衍生物的合成新策略仍然是相当具有挑战性的工作。本项目拟以芳香族化合物和几类酰胺衍生物为原料，研究通过过渡金属催化单芳基双C-H官能化反应合成重要的苯[d]杂环(咪唑、噁唑、噻唑)类衍生物的新方法及其反应机理，从而建立单芳基双C-H官能化反应同时构建两个C-Het的方法，阐明单芳基双C-H官能化反应的反应机制，并在此基础上，最终实现单芳基双C-H官能化策略应用于其它苯并杂环衍生物的合成，同时也为其它单芳基多C-H官能化反应提供实验支持和理论依据。

目前，C-H键活化/C-Het (Het = Heteroatom = N，O或者S) 形成反应已经被广泛研究，正在由基础理论研究向实际应用发展。但是，相对于活化一个芳基的一个C-H键而言，同时活化一个芳基的两个C-H键从而构建两个C-Het的反应是非常具有挑战性的。立项之初，我们拟以芳基化合物及酰胺、硫代酰胺、脒/胍等含有N、O、S等杂原子的酰胺衍生物为原料，系统地研究通过单芳基双C-H官能化反应同时构建两个甚至是多个C-Het键的方法，从而构建苯[d]咪唑、苯[d]噁唑和苯[d]噻唑等苯并杂环衍生物。另外，通过对反应机理的深入研究，为其它单芳基多C-H官能化反应以及其他苯并杂环类化合物的设计与合成提供实验支持和理论指导。.我们在项目执行过程中遇到了一些困难。虽然没有实现最初的设计目标，但是，通过不断改进和完善实验方案，我们还是在通过C-H键活化/C-N形成反应构建含氮杂环衍生物方面取得了一些进展。主要研究进展包括两方面：通过活化C(sp3)-H键实现了C(sp3)-C(sp2)键的断裂或者是新的C-C键、C-N键的形成；通过活化C(sp2)-H键实现了新的C-N键的形成。利用这些策略，我们实现了一些含氮杂环化合物的制备，比如：1,2,4-三氮唑类化合物、多取代吡咯类化合物、6-芳烯基-二氢嘧啶酮类化合物、吡啶[4,3-d]嘧啶酮类化合物、吡咯[3,2-c]吡啶酮类化合物、吡咯[1,2-a]喹喔啉类化合物、吡咯[3,4-d]嘧啶酮类化合物、吡咯[3,4-b]喹啉二酮类化合物、环丙烷螺喹啉类化合物、吡咯[3,2-c]喹啉类化合物、环丙烷螺吲哚类化合物等，其中一些是重要的天然产物的母核结构。我们相信，这些重要结果不但有利于我们实现该项目的最初设计，而且这些机理明确的反应可以为其它类似的C-H键活化反应和杂环类化合物的设计与合成提供实验支持和理论指导。