烟酸受体HCA2在免疫细胞中功能及分子机制研究

Nicotinic acid has been used clinically to treat hyperlipidemia and coronary heart disease for over 50 years. In 2003, the human and mouse orphan G-protein-coupled receptor HCA2 was discovered to be receptor for nicotinic acid. Shortly there after, the ketone body 3-hydroxy-butyrate was shown to be an endogenous ligand for HCA2. Nicotinic acid was shown to act through HCA2 and induce signal transduction through Gi protein to inhibit homon-sensitive lipase and result in antilipolytic effects in fat cells. Up to now, many ligands of HCA2 have been synthesized to develop new drugs to treat hyperlipidemia and coronary heart disease. Apart from adipocytes, expression of HCA2 is also found in various immune cells, including neutrophils, macrophages, dendritic cells, and epidermal Langerhans cells. The broad expression of HCA2 in immune cells means its possible important roles in immune systems, but the roles is known little. Based on our previous study, this project will use immune cells expressing HCA2 and HCA2 knock-out mouse models to study the HCA2-mediated signal transduction and function in immune cells. This study is tried to reveal the functional mechanism of HCA2 in immune cells and the work maybe help to further exploring new therapeutic targets, new drugs and new clinical using of nicotinic acid.

烟酸在临床上被用来治疗高血脂和心血管系统疾病已有50多年历史。2003年，HCA2被发现是烟酸的作用靶点，随后不久，它的内源性配体3-羟基丁酸被发现。烟酸可以通过HCA2，激活Gi蛋白，通过信号转导，最后抑制酯酶的活性，从而起到抗脂解的功能。目前已经有多系列以HCA2为靶标的化合物已经被合成，试图开发治疗高血脂和心血管疾病的新药物。除了在脂肪细胞中表达以外，HCA2还在多种免疫细胞中表达，包括中心粒细胞，巨噬细胞，树状细胞以及上皮朗格罕氏细胞。HCA2在免疫细胞中的广泛存在意味着它在免疫系统有重要功能，但其功能目前知之甚少。本项目将在原有研究基础上，选择内源性表达HCA2的免疫细胞，并结合HCA2 knock-out小鼠动物模型，对HCA2在免疫细胞中的信号转导及功能做深入研究，试图揭示HCA2在免疫细胞中的作用机理，为新靶标新药物的发现，烟酸进一步的临床应用奠定基础。

烟酸在临床上被证实能有效地治疗高血脂和心血管系统疾病，2003年发现HCA2是烟酸的作用靶点。烟酸可以通过HCA2，激活Gi蛋白，通过信号转导，最后抑制酯酶的活性，从而起到抗脂解的功能，但其降血脂的机制目前尚无定论。目前，HCA2已成为研发治疗高血脂和心血管疾病药物的新靶标。除了在脂肪细胞中表达以外，HCA2还在多种免疫细胞中表达，包括中心粒细胞，巨噬细胞，树状细胞以及上皮朗格罕氏细胞。HCA2在免疫细胞中的广泛存在意味着它在免疫系统有重要功能，最近几年已有报道HCA2在肠道炎症、肥胖伴随性炎症中的一些作用。本项目探讨了HCA2在巨噬细胞中的功能及作用机制，我们研究了HCA2与巨噬细胞增殖、凋亡，趋化及吞噬功能的关系，发现HCA2主要通过抑制趋化因子介导的巨噬细胞定向迁移及抑制炎症因子IL-6等的释放，进而抑制炎症。我们探讨了HCA2引起的下游信号通路的变化及抑制巨噬细胞趋化的机制，发现PKC依赖的ERK1/2信号通路与烟酸对趋化因子介导的巨噬细胞定向迁移的抑制作用密切相关。最近的研究还表明HCA2的活化可能促进趋化因子受体内吞，改变趋化因子受体膜表达量，这也可能是HCA2抑制巨噬细胞趋化的机制之一。动物实验表明烟酸能抑制野生型小鼠的各项炎症指标，而不能抑制HCA2-/-型小鼠的炎症发展，证实烟酸能通过HCA2显著抑制LPS诱导的败血症的发展。我们的结果达到了本项目的预期目标，进一步提示HCA2及其下游信号通路可能成为调节炎症以及与炎症相关的重大疾病如动脉粥样硬化，肥胖、糖尿病、败血症、甚至肿瘤的治疗靶点。同时，我们的研究还发现烟酸能通过HCA2，降低小鼠的体重，提高血液中HDL/LDL的比例，通过抑制肝脏中脂肪的合成，降低胰岛素的分泌等影响个体的糖脂平衡。HCA2可以成为治疗肥胖、脂肪肝、调节糖脂平衡的一个有效靶点。