染色质修饰相关蛋白Menin和MBD2调控肿瘤细胞代谢重编程的机制研究

A central hallmark of cancer is the deregulated metabolism or metabolic reprogramming that is characterized by aerobic glycolysis, or Warburg Effect. We have documented previously that oncogenes such as cMyc and Lin28 play key roles in facilitating Warburg Effect in cancer cells (Nature 2009; Nature Communs 2014), but it's not clear how the metabolism-regulating roles of those oncogenes are globally regulated. Since chromatin modification is known as an important way to modulate gene expression, we will focus on studying the roles of Menin and MBD2, two chromatin modification-related factors, in regulation of cancer metabolic reprogramming and its underlying mechanisms. Our previous results indicated that MBD2 is involved in stimulating glycolysis in stem cells （EMBO J. 2015）. Meanwhile, Our prelimilary results also indicate that Menin enhances cMyc-mediated transcription. Hence, we will further study the functions and mechanisms of Menin and MBD2 in regulation of cancer metabolism and its impact on cancer development. The goal for this study is to decipher the unappreciated roles for chromatin modifications in cancer metabolic reprogramming.

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一。我们前期发现cMyc、Lin28等在调控肿瘤代谢中的重要作用(Nature 2009; Nature Communs 2014), 但目前尚不清楚这些癌基因的作用是如何被宏观调控的。鉴于染色质的修饰是调控基因表达的重要方式之一，本项目将研究染色质修饰相关蛋白Menin和MBD2是否以及如何调控肿瘤细胞的代谢重编程。我们尚未发表的结果表明，Menin在肿瘤细胞中影响cMyc介导的代谢酶转录。本项目将以此为切入点，深入研究Menin调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制；另一方面，基于我们前期有关MBD2调节干细胞代谢的结果（EMBO J. 2015），我们将深入研究MBD2如何调控肿瘤细胞的代谢重编程及肿瘤的发生发展。本项目的研究目标，是通过解析Menin和MBD2对代谢酶的调控，在染色质修饰的宏观水平上揭示导致肿瘤代谢异常的机制，从而为肿瘤治疗提供新的思路和方法。

按照预定的计划，我们围绕Menin、MBD2和Myc探讨肿瘤代谢、表观遗传修饰以及肿瘤发生发展的关系，取得了系列重要进展。主要进展包括：（1），Menin增强Myc的转录活性进而影响体内外肿瘤细胞的代谢及增殖：我们发现组蛋白甲基转移酶Menin在Myc介导的基因调控和肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。具体的，我们发现Menin上调Myc靶基因的表达，而Menin是通过Myc结合到基因启动子区的E-box，并共定位于染色质，进而增强Myc介导的转录,并藉此影响肿瘤代谢和肿瘤细胞的增殖(Wu G, et al. Nature Communications 2017)；（2）,Myc通过表观遗传学调控肿瘤代谢以及肿瘤进展：围绕Myc对肿瘤细胞的表观遗传学调控，我们近期发现Myc通过代谢酶SDHA乙酰化调控肿瘤表观遗传学修饰。具体的，Myc激活琥珀酸脱氢酶SDHA的乙酰化，降低SDHA酶活，导致底物琥珀酸的累积而上调组蛋白H3K4Me3水平及基因的转录表达。因此，本研究发现SDHA的乙酰化促进Myc紊乱型肿瘤的进展，提示靶向乙酰化SDHA及其介导的表观遗传学机制将可能为Myc驱动的临床恶性肿瘤的治疗提供新的策略和手段（Li S., et al.Nature Metabolism, 2020）；（3）, MBD2选择性剪切调控肿瘤转移：我们发现低氧微环境调控MBD2a和MBD2c的差异表达，发现低氧微环境抑制了甲基结合蛋白MBD2的选择性剪切，导致MBD2a的累积以及MBD2c的减少，通过FZD1介导的EMT活化，从而促进乳腺癌的转移。相关论文已被接受发表（Liu Z. et al,Cancer Research 2021，In press）。在本项目资助下，我们已经发表相关论文15篇，均标注了本基金的支持。其中包括在Nature Metabolism, Cell Metabolism, Cell Research, Nature Communications, EMBO J等重要期刊发表的通讯/共同通讯作者论文。学生培养方面也取得良好成绩，多名博士硕士生毕业，其中一名博士生获得2017年度中科院院长特别奖。