两类重排型C19-二萜生物碱的不对称全合成研究

Vilmoraconitine and vilmotenitine A are representative members of two rearranged types of C19-diterpenoid alkaloids that were isolated from the genus Aconitum. These natural molecules are structurally featured by unique and complex cage-like frameworks that are embedded with congested spiro and bridged ring systems, as well as multiple stereogenic centers, thus posing a great challenge in total synthesis. A new biogenetic pathway that the vilmoraconitine skeleton could be converted to vilmotenitine A and related alkaloids via a Grob-like fragmentation process is postulated in this project. On the basis of this proposal and our previous work, the present study aims to achieve the asymmetric total syntheses of relevant C19-diterpenoid alkaloids through an efficient and unified synthetic strategy by employing intramolecular Diels-Alder cycloaddition, cyclopropanation, and bioinspired Grob-like fragmentation as key steps. In doing so, this work would allow us to verify the chemical structures of corresponding natural compounds, explore the biosynthetic relationships between the two types of alkaloids, as well as reveal their possible biological profiles, which is thereby of important scientific significance and research value.

以vilmoraconitine和vilmotenitine A为代表的两类重排型C19-二萜生物碱从乌头属植物中分离而得。在结构上，两者分别具有新颖、复杂的笼状骨架，包含多个紧凑的螺环和桥环体系及多个立体手性中心，其全合成具有很大的挑战性。本项目首次提出两类骨架间可能存在的生源合成关系：vilmoraconitine类化合物可经类似Grob裂解的过程转化为vilmotenitine A类生物碱。在此推测及前期研究工作的基础上，本研究拟借助分子内Diels-Alder环加成反应、环丙烷化反应及类Grob裂解的仿生转化等关键步骤，通过高效、通用的合成策略实现此两类C19-二萜生物碱的不对称全合成。项目的实施将为验证相关天然产物的结构、探索两类分子间的生源合成机理及揭示其可能的生物活性等奠定基础，具有重要的科学意义和研究价值。

二萜生物碱是乌头类中药的主要药效成分，该家族天然产物具有丰富的骨架类型和显著的生理活性，受到世界范围内合成化学家的广泛关注。二萜生物碱的多桥环体系、多手性中心等结构特点使其全合成富有挑战性。本项目通过发展高效新颖的合成策略，实现了两类具有独特骨架的二萜生物碱的全合成。所取得的重要结果包括：1). 以氧化去芳香化/Diels-Alder串联反应、脱烯氢化裂解/Mannich反应、Robinson环化及分子内Diels-Alder环加成反应等为关键步骤，实现重排型二萜生物碱vilmoraconitine的首次全合成。2). 以氧化去芳香化/Diels-Alder串联反应、烯烃氧化裂解/Mannich串联反应、Robinson环化及分子内aldol反应等为关键步骤，实现napelline型二萜生物碱 liangshanone的首次全合成。3). 将脱烯氢化裂解方法首次应用于天然产物全合成，与Mannich反应联用，快速建立分子结构复杂性，为该策略的更广泛应用提供了良好借鉴。4). 创造性地发展了分子内Diels-Alder环加成反应建立vilmoraconitine结构中拥挤的三元环结构单元，突破了此类重排型二萜生物碱挑战性七环骨架构建的重要科学难题。在项目的支持下，发表标注基金号的论文5篇和专著1部，其中包括一篇《Angew. Chem. Int. Ed.》和一篇《Acc. Chem. Res.》，受邀撰写的二萜生物碱专著（共360页）在Elsevier出版社专业丛书《The Alkaloids: Chemistry and Biology》出版。本项目的开展为上述两类二萜生物碱的有效人工全合成提供了独特解决方案，并为深入的生物学功能探究奠定了重要基础。