狗牙花吲哚生物碱抗阿片类精神依赖和复发的表观遗传机制

阿片类药物依赖是当今全球性公害。虽然对戒断症状的控制和脱毒治疗都有相对成熟的方案，但对精神依赖和复发的机制，目前只是在进行广泛的探索，更无行之有效的治疗药物。我们前期工作表明狗牙花属植物中生物总碱具有拮抗阿片类药物精神依赖的作用。通过活性跟踪对狗牙花属植物的活性成分进行深入系统的研究，已分离鉴定三十七种吲哚生物碱单体，应用条件性位置偏爱和自身给药模型筛选出一种或几种活性单体。采用构－效关系以及毒性和安全性评价，在寻找高效低毒的抗阿片类精神依赖性先导化合物基础上，进一步研究狗牙花吲哚生物碱抗阿片类精神依赖性和复发的表观遗传学机制，为开发新型抗精神依赖的药物提供科学依据。

阿片类药物依赖是当今全球性公害。虽然对戒断症状的控制和脱毒治疗都有相对成熟的方案，但对精神依赖和复发的机制，目前只是在进行广泛的探索，更无行之有效的治疗药物。本课题系统研究了狗牙花生物碱对阿片类药物依赖的作用，试验结果显示TEYA可以部分拮抗Mor诱导身体依赖性，而本身不具有身体依赖性，TEHA对Mor诱导身体依赖性无影响；TEYA和TEHA可以剂量依赖拮抗Mor诱导精神依赖性并且本身无精神依赖性以及具有对复吸模型再点燃的阻断作用，而EB无此作用；生物碱单体中GYH02和GYH12拮抗Mor诱导精神依赖性并且具有对复吸模型再点燃的阻断作用。构－效分析显示，GYH02和GYH12起作用的关键结构可能是与伊波加因相同的母核再加上10位的甲氧基侧链。在机制方面研究了对吗啡依赖小鼠脑内NO含量、单胺类递质和内阿片肽的影响。TEYA阻断吗啡依赖的作用，与降低脑内NO含量有关。单胺类递质未显示出明显一致性有规律的变化。nor-BNI可部分阻断GYH02的作用，这表明GYH02抑制小鼠吗啡精神依赖表达的作用可能是部分通过受体来实现的，脑内内源性阿片肽的变化也提示与之相关。吗啡诱导精神依赖小鼠神经发生受到抑制，并且miR-34c在海马的表达水平明显高于对照动物，试验证实了TAG1和Notch1两个靶基因与miR-34c的相关性，WB结果显示吗啡成瘾小鼠海马组织TAG1和Notch1表达水平下降。上述结果基本阐明狗牙花吲哚生物碱其防治药物精神依赖作用机制，为进一步开发新型抗精神依赖的药物提供科学依据。