PGC-1α基因表观遗传学改变在糖尿病视网膜病变代谢记忆分子机制中的作用

Despite the effort, diabetic retinopathy (DR) is still the leading cause of blindness in the working population. A number of epidemiologic studies and basic researches found out that good glycemic control, if started in the initial stage of diabetes, prevents the development of retinopathy, but if reinstituted after a period of poor control, fails to halt its development, suggesting a metabolic memory phenomenon. The molecular mechanism of this phenomenon remains elusive. Accumulating evidences indicate epigenetic change plays an important role. Superoxide radicals (ROS) are elevated in the diabetic retinal mitochondria and their scavenging enzyme, manganese superoxide dismutase (MnSOD), is compromised, thus demonstrate its role in metabolic memory. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α (PGC-1α) and MnSOD activity is closely related, and they are the key regulator in mitochondrial biogenesis. Studies have shown that epigenetic changes in PGC-1α gene promotor region can cause pancreas dysfunction, but no studies ever investigate its role in DR. The purpose of this study is to explore the role of epigenetic change of PGC-1α in DR development as well as metabolic memory. Besides, this study will explore if PGC-1α can be a new target in treating DR.

糖尿病视网膜病变（DR）为工作年龄段人群首位致盲原因，急需新的有效手段控制其发生发展。多项临床及基础研究显示由于"代谢记忆"的存在，早期血糖控制不佳的DR患者在血糖控制良好后病变继续进展。目前代谢记忆的机制尚未阐明，但有证据表明表观遗传改变发挥着重要作用，但介导表观遗传调节的信号通路仍不清晰。近期报道活性氧簇(ROS) 可致线粒体DNA氧化损伤和表观遗传修饰，引起线粒体中重要的锰过氧化物歧化酶（MnSOD）活性下降，进一步增加ROS产生，形成恶性循环。而过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)与MnSOD活性密切相关，是调控线粒体功能的关键上游因子。研究显示PGC-1α的表观遗传改变可致胰岛功能紊乱，但在DR中发挥的作用尚无研究。本研究旨在探索PGC1-α表观遗传调控在DR发生发展中的作用，阐明其参与DR代谢记忆的分子机制，明确其信号通路，以期发现新的治疗靶点。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症。糖尿病患者的血糖得到控制后，DR仍持续发展的现象称为代谢记忆。氧化应激损伤在DR发生及发展中发挥重要作用，抗氧化相关基因的表观遗传修饰方式的改变是代谢记忆的机制之一。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（PGC-1α）是调节线粒体代谢及锰超氧化物歧化酶（MnSOD的关键因子。）.本研究通过检测高糖培养的人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）和糖尿病大鼠视网膜PGC-1α mRNA、蛋白表达及PPARGC1A启动子区DNA甲基化水平，以及高糖培养的人视网膜微血管内皮细胞内PGC-1α基因启动子区组蛋白H3K4me、H3K9me2修饰和相应组蛋白甲基转移酶SET7、SUV39H1水平，研究糖尿病视网膜病变发生发展过程中，高糖对PGC-1α表达的影响，同时研究了高糖对PPARGC1A启动子区DNA甲基化、组蛋白修饰水平及相应组蛋白甲基转移酶的影响，进而探讨PGC-1α表观遗传学修饰在糖尿病视网膜病变代谢记忆中的作用。.结果表明高糖可导致体外培养的HRMECs 和糖尿病大鼠视网膜PGC-1α和SOD2 基因转录及蛋白表达水平的改变，具有代谢记忆的特征。PGC-1α相对MnSOD更早出现表达下降，可能与PGC-1α位于MnSOD上游有关。高糖条件下编码PGC-1α的PPARGC1A基因启动子区CpG位点的甲基化水平增高和H3K4me水平降低，这些表观遗传学改变可能与PGC-1α代谢记忆效应相关。