真核转录因子与基因组序列变构结合模型研究

现有的建立转录因子与位点结合的方法和模型大多都以保守模体信息为基础，将转录因子和位点的结合特异性视为静态不变的，然而生物过程的实际情况并非如此，事实上，转录因子与位点的结合是多种因素综合作用的动态过程，除了特异的序列保守模体，位点之间的竞争与合作、染色质的动态结构以及细胞环境等因素也起着重要作用。本项目试图利用变构理论，将细胞环境、染色质动态结构等外源特征与保守模体信息融合起来，研究转录因子与位点结合的机制和模型。采用变构模型的优点是它可以模拟外源信息影响转录因子与位点结合的动态过程并改进预测模型的性能。这一项目的难点和关键问题是外源信息的特征提取和合理量化及其与保守模体信息的有效融合。该项目的成功实施，将为从理论上分析和理解转录因子识别目标序列的复杂机理提供新的思路，同时对变构理论的发展也将产生积极的影响。此外，本项目的研究成果还可直接应用于基因表达调控网络的研究，具有重要的生物学意义。

本项目将DNA结构、染色质动态结构、细胞的组织特异性等外源特征与保守模体信息融合起来，分析和研究转录因子与位点结合的机制和模型。我们的分析与研究结果表明：1) 转录因子结合位点的功能信息不仅与DNA序列相关，也与DNA结构密切联系，而且DNA结构对大多数转录因子与目标序列的结合具有更重要的作用；2) 为保持相应的核小体位置信息，序列的多态性特征具有选择性进化压力，即核小体丰富区域的DNA序列多态性倾向于帮助形成核小体，而核小体缺乏区域的DNA序列多态性倾向于阻碍核小体的形成，尤其是在基因两端的核小体空缺区域，存在大量不利于形成核小体的序列；3) bivalent基因位于染色质结构比较特殊的区域，我们建立了第一个基于文献的bivalent基因数据库，包含基因的位置、序列、注释以及其他相关有用的信息，并利用所建立的数据库，对bivalent基因进行了统计和功能分析，得到了一些有益的结论；4) 利用可变剪接，转录因子可同时实现其组织特异性表达和其与位点的组织特异性结合，从而实现对基因的组织特异性调控。上述结果为从理论上分析和理解转录因子识别目标序列的复杂机理提供一系列新方法，此外，这些结果还可应用于从组蛋白修饰、可变剪接及microRNA转录后调控等外源特征的角度进行基因表达调控网络的研究。