Tip60-ATM信号通路在联合免疫疾病中的作用和分子机制

联合免疫疾病是先天免疫疾病的一类，而AT（ataxia-telangiectasia）则是联合免疫疾病的一种，免疫缺陷和DNA修复缺陷是AT的重要特征。由于很多病人童年夭折，因此关于AT的发病率估计不足，其机制的研究也进展缓慢。ATM是一个高分子量的蛋白激酶，是AT疾病最重要的蛋白，ATM活性缺失导致AT。我们过去的工作表明ATM的FATC区域通过和Tip60乙酰转移酶结合，调控ATM乙酰化和活化，对ATM功能起重要作用。在过去工作的基础上，将在以下两方面对ATM的机制进行深入的研究：1. 通过进行突变，研究ATM PETPFRLT box区域的功能在AT中的重要作用。2.研究Tip60在ATM活化中和AT疾病的作用。3.通过调控Tip60活性和ATM活性，纠正AT的表型和缺陷。以上工作不仅可以在ATM功能和机制研究上有新的突破，而且将对AT缺陷的纠正有重要的参考意义。

ATM是一个高分子量的蛋白激酶，是联合免疫疾病AT（ataxia-telangiectasia）最重要的蛋白，ATM活性缺失将导致AT。本课题旨在研究ATM和Tip60在AT疾病中的作用，主要包括是三方面的内容： ATM的PETPFRLT box区域在AT中的作用；ATM磷酸化激活模型的确定；寻找能纠正AT表型的小分子化合物。通过研究主要取得以下结果： ATM的PETPFRLT box区域在AT疾病中发挥着非常重要的作用，该区域的2907位点突变将导致ATM激酶活性的缺失； ATM双体经过相互磷酸化而被激活；发现防辐射药物WR1065保护细胞免受辐射损伤的机制，主要是通过调控Tip60的乙酰转移酶活性来实现的。以上研究发现对于阐明AT疾病的发病机制，ATM、Tip60在AT疾病中的作用有非常重要的启示作用；而关于WR1065调控Tip60活性的研究发现对于AT表型的纠正、AT疾病的治愈等临床应用上起到了很好的提示作用。