髓系来源抑制性细胞(MDSC)促移植后多发性骨髓瘤复发的机制研究

Relapse after autologous stem cell transplantation is the major obstacle for the cure of MM. Hence, mechanism of MM post transplant relapse is of clinical significance. It is well known that MDSCs can widely suppress the anti-tumor immunology and induce tumor cell proliferation. Our preliminary study indicated that MDSC activation at the early post-transplant phase might fasten the relapse of MM. More importantly, the MDSC activation was negatively correlated with the naïve T cell reconstitution. Different from the previous study, Our results indicated that MDSC might inhibit the anti-tumor immunology by delay the immunology reconstitution after ASCT. . Hence, we propose that post-transplant MDSC activation might accelerate myeloma relapse by inhibiting T lymphocyte reconstitution. Our future study will establish a mice myeloma ASCT model to observe the dynamic changes of MDSC and reconstitution of T lymphocytes. By using S100A9 knockout mice to impair the MDSC accumulation ability, we reinfuse the normal MDSC with or without T lymphocyte co-infusion after the transplant, to prove whether MDSC can promote myeloma relapse by inhibiting T cell reconstitution after ASCT.

自体造血干移植（ASCT）后肿瘤复发是MM不能治愈的根源，研究骨髓瘤ASCT后复发的机制具有重要的临床意义。髓系来源抑制细胞（MDSC）可广泛抑制肿瘤免疫、促肿瘤增殖。我们初步的临床研究表明，ASCT后早期MDSC激活水平影响移植后期MM的复发，而且MDSC与同期初始T细胞比例呈负相关。提示与以往研究中MDSC抑制外周T细胞功能不同，移植后MDSC可能影响中枢初始T细胞的重建和功能，削弱机体对肿瘤的免疫监控，最终促进MM的复发。. 因此，我们提出“MDSC可能通过抑制移植后T细胞免疫重建，削弱机体抗肿瘤免疫，从而促进MM复发”的假说。本研究将通过建立小鼠骨髓瘤ASCT模型，观察移植后MDSC以及T淋巴细胞的重建及其影响因素；通过构建MDSC募集基因缺陷小鼠，移植后回输正常MDSC细胞伴或不伴共回输T淋巴细胞的方法，检验早期MDSC活化是否通过抑制T细胞免疫重建促进MM远期复发

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性肿瘤，是常见的血液肿瘤之一。自体造血干细胞移植（ASCT）是适合移植MM患者的首选治疗，但MM仍是不可治愈的疾病，微小残留病变（MRD）是MM疾病复发的根源。本研究成功构建了小鼠骨髓瘤自体造血干细胞移植后MM复发模型，该模型的建立符合MM临床特点，并能独特的研究正常的免疫过程，为研究MM的肿瘤免疫提供了一个较好的载体。通过该MM复发动物模型中，本研究明确了移植后MM-MRD小鼠的MDSC动态变化及幼稚、记忆T细胞的重建规律：移植早期已存在MDSC聚集，而后期MM肿瘤的复发加重了MDSC的聚集和活化；移植物中的T细胞对于小鼠移植后的T细胞重建是必需的。移植物去除T细胞导致T细胞，尤其是幼稚和记忆T细胞重建受损，小鼠肿瘤复发速度显著加快。本研究显示在移植后早期（0-3天）应用ATRA可抑制MDSC的聚集并延缓小鼠移植后肿瘤复发，移植物去除T则可以阻滞ATRA的抗肿瘤复发效应。本研究提示在移植后早期，MDSC有可能是减少MM复发的重要可调控细胞，针对MDSC的治疗尝试有可能改善MM患者预后甚至达到功能性治愈MM的终极目标。