膜泡系统介导的纳米颗粒细胞外排和肺外信号转导机制研究

纳米颗粒暴露后在体内及细胞内的代谢和转运机制，尤其是纳米颗粒进入细胞后如何外排，及呼吸暴露的纳米颗粒由肺局部引发全身系统性反应的分子机制，是纳米安全性研究中十分重要却又尚未阐明的关键科学问题。本项目将以外排型细胞膜泡- - exosome为研究重点，利用呼吸暴露的动物模型和细胞模型，研究exosome是否成为介导磁性氧化铁纳米颗粒细胞外排的运载体，及exosome的产生是否具有纳米尺寸相关性；通过进一步研究由纳米颗粒刺激产生的exosome的肺外转运、代谢、分布的靶器官和靶细胞，阐述exosome和靶细胞的相互作用机制，及引发机体系统免疫反应的机制，逐步阐明 "呼吸暴露-系统性免疫反应"的过程、生物效应及分子机制。申请人希望通过此项研究，回答纳米颗粒代谢行为中关键的"细胞外排"机制，并为阐明呼吸暴露纳米颗粒后引起的机体免疫应答提供机制解释和理论基础，为评价纳米材料的生物安全性提供考察依据。

以外排型细胞膜泡（exosome）为研究重点，在呼吸暴露纳米材料后由exosome介导的肺外全身免疫反应及相应分子机制方面，及exosome在纳米材料细胞内转运和外排行为中的介导作用研究，均取得了一系列重要的原创性科研成果，在此基础上，我们还进一步利用exosome 进行了相应的功能性改造用于肿瘤治疗。研究成果主要包括：1. 首次发现纳米材料呼吸暴露后可以通过激发肺内免疫细胞释放exosome，进行肺外信号转导，活化固有免疫细胞，进而刺激机体T细胞发生Th1极化（即迟发型超敏反应，炎症反应），并且证明反复暴露对哮喘易感人群具有更强的免疫激活效应；2. 阐明了纳米材料外排的尺度效应，小尺寸纳米材料可以经由exosome 排出细胞外的行为规律；3. 实现了以天然膜泡纳米结构(exosome)为核心的抗肿瘤免疫治疗和靶向化疗，成功制备了可以同时预防多种肿瘤发生的高效肿瘤疫苗，以及实现肿瘤和肿瘤新生血管靶向的化疗药物输运。本项目的系列研究成果将为理解纳米材料的生物安全性和医药领域的临床应用奠定理论基础。