基于系统科学的细胞多维信息实时自动获取与分析方法研究

It is critical to find a new research method for drug prescreening under biophysical environment that can overcome the disadvantages of the traditional biochemical approach in drug discovery, reduce the cost and time for drug research and development, and realize personalized medicine in disease treatments. Therefore, a novel approach to cell biology is proposed in this project in which the mechanical and chemical properties of cell membrane are treated as biomarkers for biophysical properties of cell and the system approaches are used to investigate the dynamics of biophysical properties of cell and its dynamical response to external inputs including mechanical and chemical stimuli. The emphases are laid on solving the problems in the dual-tip precise positioning and the coordination and control in the multimodal micro-/nano-manipulation, the precise delivery of quantitative stimuli to the cell, the automatic and simultaneous acquisition of realtime multi-dimensional information and the construction of cell system model with cellular membrane characteristics as state variables. With the cell system model, the interaction among the cellular characteristics and their dynamics are investigated to discover the intrinsic biophysical properties of cell. At last, the system model is validated with clinical case and drug discovery practice. The results of the project will be of great significance for the pre-diagnosis of diseases, personalized medicine in disease treatment and improvement of drug discovery, and finally will benefit for the health promotion.

本项目以系统科学思想为指导，以机器人化微纳操控理论和技术为手段，开展细胞多维信息自动检测方法研究，从系统动力学角度进行细胞生理状态特征量的提取、并建立与生物学特性的偶联关系模型，为基于细胞的新药开发和药效预测奠定基础。具体包括：研究异构探针的微纳协同操作方法，实现细胞信息的多元多维激发；发展混合信息检测理论和实现技术，完成活体单细胞多维信息的实时、同步、自动获取；提出基于解析模型和系统能观性的特征量提取方法，从系统科学角度建立细胞特征量到细胞生理状态的动态模型，并在临床治疗和新药开发中得到应用。本项目的开展对实现基于细胞的疾病早期诊断和个性化治疗具有重要意义，同时也将推动我国医药研发水平的提升和人民健康状况的改善。

本项目通过微纳操控技术、系统科学、信息科学等多学科交叉融合，研究活体单细胞多维物理信息获取的关键技术，突破活体单细胞信息检测面临的瓶颈，获取细胞具有价值的相关信息。具体来讲，本项目以活体单细胞为研究对象，从系统科学出发，开展了微纳操控与系统科学方法融合的操控、检测、建模、分析方法研究，构建了细胞激励与响应偶联关系的系统建模理论体系，实现了基于系统科学分析方法的细胞多元信息获取与生物学表征。课题的研究在以下几个方面取得突破：以系统科学思想为指导，开展细胞多维信息获取方法研究，建立了多种获取细胞机械特性的理论模型和检测方法；开展了细胞膜电容电特性和细胞自旋转机械特性检测方法研究，建立了基于细胞膜电容和自旋转动力学特性的细胞筛选技术方法；开展了SICM新型成像方法和单细胞定点定量化学激励方法研究，分别建立了基于交流激励的同相电压调制和基于电容通道电流的正交电压调制两种扫描成像方法以及了基于库尔特计数原理的化学药物激励量的精密操控技术，实现了可控激发与实时响应的同步、自动测量；开展微纳细胞生物学研究，在细胞和分子尺度开展了药物作用、细胞间相互作用和微环境等因素对细胞形貌和机械特性的影响规律的研究；建立了基于纳米操作机器人技术峰值力轻敲(Peak force tapping, PFT)模式的膜蛋白快速识别与功能分析方法和纳米尺度下癌症化疗药物与单根DNA分子之间动态相互作用的可视化及量化方法；在理论方面，在相关测量实验数据的基础上，构建了细胞生物特征的数学描述模型，并初步建立了模型与细胞生物特征的关联；并开展了基于生物细胞离子通道的药物筛选和评价研究，发现与神经兴奋性密切相关的新型阳离子通道MLKL（The mixed lineage kinase domain-like protein）通道；开展了组合药物优化方法研究，建立了基于Markov链的组合药物优选方法和理论模型。本项目所取得研究成果将促进微纳生物信息检测技术的发展，实现生物-纳米-信息(Bio-Nano-Info)技术的深度融合，提升我国新药研发和临床治疗的科学研究水平。