成体干细胞再生与分化调控的逆向建模

This project proposes a principle of biophysical function optimization in cellular regulation, develops methods of reverse modeling driven by tissue biophysical functions, and establishes computational models for adult stem cell proliferation and differentiation regulation. We focus at hematopoietic stem cell (HSC) proliferation and differentiation regulation, establish a random dynamical programming model for HSC renewal, death, and differentiation based on experimental facts and data and the principle of biophysical function optimization. Through the model, we study the control strategies and molecular regulation mechanisms for the dynamical balance between proliferation, death, and differentiation of tissue cells in maintaining long-term stability of the tissue functions of HSC. From the control strategies obtained from our theoretical model and incorporation with experimental data, we explore the gene regulation network for cell cycle and apoptosis through the method of reverse engineering. Using the gene regulation network, we study the dynamics of chronic and acute myeloid leukemia. This project aims at the reverse modeling of cell-to-cell regulation and gene regulation network based on tissue functions. The modeling methods in this project show connections between microscopic regulation and macroscopic tissue functions. This project will bring a break through in the multi-scale computational modeling of biological systems from tissue functions to gene regulation networks, and will establish science fundamental for exploring the development of complex diseases through high performance computing.

本项目提出细胞调控的生理功能最优原则，发展组织生理功能驱动的逆向建模方法，建立模拟成体干细胞增殖与分化调控的可计算模型。以造血干细胞的增殖与分化调控为例，以实验结果和数据为基础，根据生理功能最优原则建立描述造血干细胞自我更新与分化过程的随机动态规划模型，研究通过组织细胞的分裂、死亡与分化之间的动平衡维持造血系统组织功能长期稳定的控制策略与分子调控机制。根据理论模型所得到的控制策略并结合实验数据，通过逻辑网络的逆向工程方法研究细胞分裂与凋亡的基因调控网络，并通过该调控网络研究基因突变引起的急慢性髓性白血病的产生与发展的动态过程。本项目从组织生理功能出发对细胞间调控关系和胞内基因调控网络进行逆向建模，在建模方法上体现了微观调控与宏观生理功能的有机结合。本项目的顺利进行有望开拓从组织功能到调控网络的跨尺度可计算建模方法，探索通过高性能计算研究复杂疾病的产生和发展等长时间行为的科学基础。

本项目通过对该细胞增殖与分化的调控和长时间动力学过程进行可计算建模，通过计算模型对干细胞增殖分化的过程及其在癌症发生发展中的动力学演变进行研究。主要成果包括：（1）针对在DNA损伤诱导凋亡调控中起重要作用的PDCD5的信号网络，建立动力学模型并通过动力学分岔研究细胞应对DNA损伤的异质性；（2）针对干细胞分裂过程中表观遗传变化的随机动力学过程，建立基于随机过程模型与微分方程相耦合的动力学模型，并通过定量模型研究DNA甲基化的协作性和组蛋白修饰在调控干细胞增殖与分化中的作用；（3）对炎癌转化的长时间行为，建立跨尺度可计算模型研究炎症引起的因为基因突变的积累导致癌症发生的动态过程，对炎癌转化过程中基因突变的积累和变化途径给出定量的刻画；（4）建立了基于GPU的多细胞体系并行计算开发平台，为针对多细胞体系的并行计算建立基础。这些研究为后续研究中以干细胞增殖与分化过程为基础的癌症演变过程的可计算建模的研究建立了研究方法和提供了新的研究思路。