调控雌性SD大鼠Ah-型压力感受器神经元兴奋性的离子通道机制

绝经前女性血压及高血压发病率明显低于同龄男性，绝经后性别差异消失。研究表明Ah-型压力感受器神经元（BRN）特异性分布于雌性大鼠，具有神经兴奋性及频率跟随能力高等电生理学特征，在较低动脉血压波动范围内被激活，通过压力反射维持雌性大鼠较低动脉血压。电压依赖性钠通道、大电导钙激活钾通道（BK-KCa）和超极化激活的腺苷-门控型离子通道（HCN）在髓鞘化A-型和非髓鞘化C-型BRN中虽表达不同，但在细胞兴奋性的调解中均扮演重要角色。Ah-型BRN有A-型传导快及兴奋性高和C-型动作电位波形的特点。去卵巢后Ah-型兴奋性下调，雌激素特异性使其恢复。Ah-型BRN兴奋性在绝经前后变化是否与BK-KCa和HCN通道的表达有关，尚无报道。本研究将用膜片钳及分子生物学等方法，揭示Ah-型BRN BK-KCa和HCN电流在去卵巢前后变化。为血压神经调控及高血压等心脑血管病的性别差异提供理论依据和治疗新靶点。

高血压等心血管系统疾病在发病率及死亡率均反映出性别差异这一特征，我们认为血压的神经调控环节（压力反射功能）可能是这一性别差异的主要原因。而本课题组一直致力于研究雌雄大鼠迷走神经结状神经节（NG）的压力感受器神经元（BRN），发现雌性特有的Ah-型BRN，由于其具有兴奋阈值低，放电频率高，对较低血压变化即可兴奋的特点，进而推测，其可通过压力反射维持雌性较低动脉血压。神经元的功能主要表现兴奋性的高低，由于超极化电流（Ih）是一种由钾钠离子通过门控型超极化激活的腺苷通道（HCN）携带的内向电流，其与电压依赖型Na+通道和大电导钙激活钾通道（KCa1.1）均可参与神经元兴奋性的调节，并与多种疾病密切相关。本研究采用成年雌雄大鼠结状神经节分离细胞和组织切片实验模型，利用膜片钳技术研究细胞兴奋性及其离子通道机制。研究发现：1）电压钳的实验结果证实，结状神经节神经元表达三种电压依赖型Na+通道。髓鞘化A-型BRN仅表达Nav1.7，非髓鞘化C-型BRN可表达Nav1.7和Nav1.8，而雌性特有的Ah-型神经元不但表达Nav1.7 Nav1.8还不同程度的表达Nav1.9，这可能是导致其传导速度和神经兴奋性存在个体差异的重要离子通道机制。2）Ih电流可通过增加Ah-型BRN的兴奋性，进而经压力反射环路参与此类神经元维持雌性较低血压水平的生理功能调节。3）17-E2并不改变雌性大鼠A-和C-型BRN的兴奋性，却能增加Ah-型压力感受器神经元的持续放电频率，这可能是使雌性血压维持较低水平的重要原因。4）KCa1.1可频率依赖性的调节NG中雌性特有的Ah型压力感受器神经元，参与神经元兴奋性的调节。本项目发表与课题相关SCI收录论文16篇，已投稿2篇。研究成果在多个国际和国内学术会议上作大会报告，共培养硕士研究生11名，毕业4名，一名直博学生已在美国进行合作研究，预计2018年初归国答辩毕业。