IL-7诱导CD4+记忆性T细胞生成的信号通路及其在胶原诱导性小鼠关节炎中的作用机制研究

The differentiation mechanism of CD4+memory T cells is the difficulty and a hotspot in immunology research.Because when the initial CD4+T cell activated, proliferated and differentiated into effector T cell, most of them apoptosis, lead to the research for memory T cell, especially CD4+Tm cells is more difficult, long time span and the target cells less.Current research,Gamma chain dependence cytokines affect the generation and function of CD4+Tm, but the mechanism is unknown.Our study found that IL-7 can induce the differentiation of CD4+Tm.Our project intends to use the model of resting T cells model in vitro, simulating CD4+ memory T cell to form experiment system and the model of collagen induced arthritis , to clarify the molecular mechanism that how IL-7 induce CD4+Tm to generate .The study will portray a fine map on CD4+Tm signaling, perfect the basic theory of the differentiation and development of CD4 +Tm, at the same time, provide reliable laboratory data for clinical work, provide a new method for the treatment of autoimmune disease, also it has very important practical significance on new drug research and development .

CD4+记忆性T细胞分化机理是免疫学研究的难点和热点。因为初始CD4+T细胞在活化、增殖并分化成效应T细胞后，大部分发生凋亡，导致记忆性T细胞研究尤其是CD4+Tm细胞的研究难度更大，时间跨度长，目标细胞少。目前研究表明γ链(γc)依赖性细胞因子影响CD4+Tm产生及功能，但具体机理不详。我们研究发现IL-7能诱导CD4+Tm分化生成。本项目拟采用体外T细胞静息模型、模拟CD4+T细胞记忆形成实验体系，以及胶原诱导性关节炎模型，阐明IL-7诱导CD4+Tm生成的分子机理。这项研究将描绘有关CD4+Tm信号传导的精细图谱，完善CD4+Tm分化发育的基础理论，同时为临床工作提供可靠的实验室数据，为治疗自身免疫疾病提供新的思路，对新药的研发具有十分重大的实践意义。

通过研究IL-7在CD4+记忆性T细胞的作用，并深一步探讨IL-7、CD4+记忆性T细胞在类风湿关节炎发生、发展中的作用。主要研究内容：主要研究内容：1.采用1987年ACR提出的RA分类标准收集RA患者以及健康对照组外周血，检测血清中细胞因子IL-7、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-15、IL-17水平；同时利用流式细胞术检测外周血IL-7RhiCD4+CD45RO+T比例情况； 2.收集患者ESR、CRP、RF、抗CCP等化验检查结果以及DSA28评分，评估IL-7和IL-7RhiCD4+CD45RO+T比例与病情活动临床指标的相关性；3.进一步使用磁珠抗体分选技术，分选出CD4+CD45RO+T细胞，体外再次刺激后检测细胞增殖等能力，评估该群细胞功能；4.探讨IL-7和IL-7RhiCD4+CD45RO+T在RA中的关联，并进一步用动物实验验证。重要研究结果：1.RA患者外周血IL-7、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明显高于正常对照组（P<0.05）；2.IL-7与IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著相关，同时与临床病情活动指标ESR、CRP、DSA28评分呈显著相关性；3.尽管研究显示外周血IL-7R+CD4+CD45RO+Tm细胞比例较对照组无显著差异，但是该群T细胞在体外再次刺激后细胞的增殖能力较对照组增强，提示该群细胞的功能上有明显变化。科学意义：1.目前该研究显示IL-7、IL-7R+CD4+CD45RO+Tm细胞在RA发病中起到一定作用。2.对于两者具体作用机制和靶点还在进一步研究中。