GABA通路基因在精神分裂症及其药物治疗中的表观遗传学调控研究

精神分裂症是一种复杂的多因素疾病，表观遗传学的变化在其发生发展中的作用已逐渐受到研究者的关注。我们的前期研究也发现与体内DNA甲基化状态密切相关的DNA甲基化转移酶基因（DNMT1，DNMT3b）和MTHFR基因的变异与精神分裂症相关。目前在精神分裂症的表观遗传学研究中，GABA能通路上的相关基因（DNMT1、GAD1、Reelin等）是研究的焦点，尸解脑组织显示精神分裂症患者存在这些基因的DNA甲基化或组蛋白修饰异常有关，体外实验也显示抗精神病药物能修正这种表观遗传学的异常。本研究拟在前期研究的基础上，以首发未经治疗的精神分裂症为研究对象，通过维持8周的非典型抗精神病药物干预，从DNA甲基化、组蛋白乙酰化和miRNA三个层次联合分析精神分裂症及药物干预前后的表观遗传学变化特点，探讨三种表观遗传机制的调控网络在精神分裂症中的作用，为精神分裂症的早期诊断和疗效预测提供生物学标记。

精神分裂症是一种复杂的多因素疾病，遗传因素和环境因素都在其发生发展中起着重要作用。表观遗传与传统的DNA遗传相比，是一种亚稳定状态，可以传递给后代，又可能因为环境因素的变化（如药物）而发生改变。表观遗传的调控在精神分裂症发生发展及抗精神病药物中的作用已逐渐受到研究者的关注。目前GABA 能通路上的相关基因是精神分裂症表观研究的焦点。本研究通过表观遗传学技术、基因组技术以及基因表达产物蛋白水平的分析，以精神分裂症为主要研究对象，探讨了精神分裂症及药物干预前后的表观遗传学变化特点。本研究发现：（1）甲基化转移酶1（DNA methylation transerferase 1, DNMT1）mRNA水平在精神分裂症患者中是呈显著增高的，这与国外的尸脑组织研究以及小样本的外周淋巴细胞研究结果一致。在我们的研究中也发现随着抗精神病药物治疗的进行，增高的DNMT1其呈下降趋势，但在治疗8周时与健康对照相比仍有差异；（2）少突胶质细胞转录因子2（oligodendrocyte lineage transcription factor 2，Oligo2）基因启动子区域的甲基化水平在精神分裂症患者和健康对照中有显著差异，抗精神病药物干预对olig2基因启动子区域甲基化水平影响不明显；（3）精神分裂症患者外周血液DNA的总5-羟甲基化水平与健康对照无明显差异；（4）编码调控GABA受体基因的Hsa-miR-219的SNP rs17822与精神分裂症存在关联，体外细胞实验也显示突变型等位基因存在功能改变；（5）ANK3（Ankyrin3）为精神分裂症的易感基因，并且其rs10994336的T/T基因型与 T/C 和C/C 型基因型个体相比存在明显的工作记忆缺陷。