鉴定与p21相互作用的一个新分子

作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制分子，p21WAF1/Cip1在应激刺激处理细胞后所诱导的细胞周期停滞过程中发挥重要的作用。已有研究表明，p21的翻译后修饰对调控其蛋白稳定性有重要意义。现有的研究表明TRIM家族成员在调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡中有重要作用，与遗传性疾病，神经系统异常以及癌症等都有着密切的关系。TRIM39是我们发现的一个新的能够调节p21蛋白稳定性的分子，但TRIM39调节p21的具体机制还不清楚，TRIM39家族分子自身的生化特性也尚属未知领域。本项目拟阐明TRIM39调节p21蛋白稳定性的分子机理，揭示TRIM39在DNA损伤应激条件下对细胞周期的调控及其机制，鉴定TRIM39α、β两个亚型发挥生物学功能的生化基础，明确DNA应激损伤调控TRIM39蛋白稳定性的信号通路，从而为进一步了解TRIM39的生物学功能奠定良好的基础。

p21WAF1/Cip1是一种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白，它通过调控细胞周期的进程，参与细胞的生长、分化、衰老和死亡的调节。在细胞对压力刺激信号反应和肿瘤的发生、发展中p21都发挥着重要的作用。已有的研究表明，在转录和翻译后水平上对于p21调节，对于其功能的行使有着重要的影响。因此对于p21在细胞中的表达是如何被调控的研究有着重要的理论和实践意义。现有的研究揭示TRIM39(tripartite motif)家族的成员在调节细胞凋亡、细胞周期中有重要作用，并且与遗传性疾病，神经系统异常以及癌症等都有着密切的关系。TRIM39是我们发现的能够在翻译后水平调节p21稳定性的蛋白。TRIM39通过羧基端与p21的aa152-aa164相互作用，从而阻止CRL4CDT2这个E3复合物中底物识别蛋白Cdt2与p21的结合，进而阻碍CRL4CDT2这个E3复合物介导的泛素化---蛋白酶体对p21的降解。我们的研究发现在敲低TRIM39的细胞中DNA损伤应激刺激对p21的诱导被完全阻滞。进一步的研究发现，TRIM39对细胞周期进程有显著的调节作用，敲低TRIM39的细胞G1/S期转换加快，而过表达TRIM39的细胞则有更多的细胞阻滞在G1期，同时S期的细胞比例减少。在DNA损伤应激刺激条件下由p21所介导的G2期阻滞也受到TRIM39的调节。同时我们还发现TRIM39的两个亚型受到蛋白酶体途径的调节。本研究阐明了TRIM39调节p21蛋白稳定性的分子机理，揭示了TRIM39在DNA损伤应激条件下对细胞周期的调控及其机制，从而为进一步了解p21在细胞中的精确调控机制和在分子基因水平进行肿瘤治疗提供重要的理论依据。