蛋白聚糖Decorin在缺血性脑血管病防治中的意义及机制研究

缺血性卒中高致死致残、易复发，严重危害人类健康。临床上缺乏切实有效的改善卒中预后的治疗及能够特异的预测复发的指标。我们在前期研究中发现蛋白聚糖Decorin（DCN）是在脑微血管内皮中特异表达的分泌型分子，它在卒中急性期高丰度表达并有脑保护作用。本研究拟通过外源性的DCN作用于缺血缺氧的细胞模型和动物模型，进一步观察DCN的脑保护作用及对内皮功能、粥样硬化斑块稳定性的影响，明确Decorin保护脑组织的信号转导通路和机制。并通过临床队列研究明确卒中后DCN表达的变化规律及其与缺血性卒中复发的相关性。DCN在脑微血管中的作用在国内外尚未见报道，因而项目具有加强的创新性，项目的成功有望提供新的脑保护治疗靶标及预测缺血性卒中复发的特异性指标，提高卒中疗效和二级预防成效。

缺血性卒中高致死致残、易复发，严重危害人类健康。临床上缺乏切实有效的改善卒中预后的治疗及能够特异的预测复发的指标。本研究按照计划完成了动物实验、细胞水平实验及临床试验的各项研究。动物试验中，通过的方法检测缺血再灌注的不同时期大鼠脑组织中DCN表达的变化，发现DCN随着再灌注时间延长而表达增加，并在损伤后14天左右达到高峰。这表明在脑缺血损伤时，DCN表达增加，提示DCN参与了脑缺血的病理生理过程。在缺血再灌注大鼠的模型中，DCN注射治疗组和对照组相比局灶性脑缺血梗死面积显著减少(19.6±4.6%和32.7±3.0%，P＜0.01)，并且神经行为评分显著提高，提示DCN对脑缺血有保护作用。 体外细胞水平研究中，通过Western Blot检测发现在脑微血管内皮细胞中，DCN能明显抑制LysoPC诱导的MMP-2的表达，而MMP-2是血管炎性反应的重要指标，提示DCN能起到保护血管内皮的作用。在临床研究中，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定发病在7d内的急性缺血性卒中患者及体检者(对照组)血浆中DCN浓度，分析DCN在卒中亚型(TOAST法)间的浓度差异以及其对缺血性卒中的诊断价值及影响。结果表明急性缺血性卒中的血浆DCN浓度明显低于对照组(P<0.001)，且大动脉粥样硬化性卒中组DCN浓度低于同水平各组。受试者工作特征曲线(ROC)显示DCN浓度用于诊断缺血性卒中的发生有显著意义(P<0.001)，选取DCN<8500pg/ml作为诊断缺血性卒中的诊断界值点时，敏感度为79.4%，特异度为62.8%。Logistic回归曲线分析提示DCN<8500 pg/ml是缺血性卒中的独立危险因素(OR=48；95%CI：2.1～11.1；P<0.001)。根据这些结果，我们推测DCN可能参与了缺血性卒中的病理生理过程，其可能是机体在缺血坏死处进行神经元修复、细胞外基质重建的一个重要调控因子。有关更深入的作用及其机制有待于进一步研究，以便揭示DCN与缺血性卒中发生发展及缺血后基质重建的关系，从而为缺血性卒中的治疗及防治提供新的理论基础。