基于“tau蛋白”和“AGEs/RAGE/ROS信号轴”探讨蒙药三味豆蔻汤防治AD的作用及机制

The incidence of Alzheimer's disease (AD) is obvious rising year by year.However, the molecule mechanism of diabetes related AD is still not clear and lack of effective treatment. Our study identified Mongolian medicine Sanweidoukou could alleviate neuronal tau hyperphosphorylation significantly and reduce the level of reactive oxygen species in the hippocampal cells , but the mechanisms need to be further elucidated. In this project, we will first use AGEs to copy AD-like pathologies in animal and cell models, and investigate the intervention of Mongolian medicine Sanweidoukou in AGE-induced AD pathological changes. Then we will intervene GSK-3β by using the transfection, RNA interference (RNAi) technologies and so on to investigate the role of GSK-3β activation/inactivation in the regulation effect of Mongolian medicine Sanweidoukou. We will clarify the roles of protein kinase B (Akt), PP2A pathways in the regulation of GSK-3β by Mongolian medicine Sanweidoukou. The aim of this project is to provide new experimental evidence for the potential targets of Mongolian medicine Sanweidoukou treatment of AD.

阿尔兹海默症（AD）的发病率呈明显的逐年上升趋势，但其确切发病机制不清楚且缺乏行之有效的防治手段。本课题组前期发现蒙药三味豆蔻汤能够干预AD小鼠模型海马组织tau蛋白异常磷酸化，降低小鼠海马细胞内活性氧簇（ROS）水平，但其具体作用途径及机制亟待进一步阐明。本项目首先从整体动物/细胞水平分别观察三味豆蔻汤对tau蛋白磷酸化及晚期糖化终产物（AGEs）/糖化终产物受体（RAGE）/ROS信号轴的调节作用，通过转染、RNAi等技术确定糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）在三味豆蔻汤平衡tau蛋白磷酸化水平及AGEs/RAGE/ROS信号轴中的具体作用，并通过对PP2A、PI3K/Akt途径考察进一步明确三味豆蔻汤防治AD中对GSK-3β的调控机制，最终旨在从动物、细胞和分子水平阐明蒙药三味豆蔻汤治疗AD的作用机制，为治疗AD的潜在靶点提供实验和理论基础。

随着社会人口老龄化进程不断加速，神经退行性疾病已经成为一类严重影响人类健康的问题。阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是临床上导致进行性认知功能减退的最常见原因，但其发病机制不清，缺乏有效的治疗手段。项目前期发现蒙药三味豆蔻汤（DK-3）可以降低AD动物模型海马内tau蛋白异常磷酸化水平和ROS水平，提示DK-3对tau/ROS的调节可能是其防治AD的关键环节，本项目旨在进一步阐明DK-3的具体作用及途径。本研究在建立AGEs/Aβ致AD细胞模型及AD动物模型基础上，采用DK-3进行干预。发现DK-3具有神经保护活性并能改善AD样大鼠认知能力，调节AD病理特征tau蛋白异常磷酸化水平。进一步考察DK-3对ROS/RAGE/NF-κB的调节作用，发现DK-3对RAGE具有调节作用，可能通过影响NF-κB/MAPK信号途径抑制AD模型中RAGE的表达异常，从而缓解ROS的异常生成，降低线粒体膜电位水平，减少线粒体损伤，降低炎症相关因子的表达。通过进一步的分子机制研究，发现DK-3可以干预AD模型中PP2A的磷酸化水平，提示DK-3可能通过影响PP2A活性调节ROS/RAGE/NF-κB途径，从而发挥神经保护作用。本研究从动物、细胞和分子水平阐明DK-3治疗AD 的作用机制，为蒙医治疗AD 理论提供科学解释，为治疗AD 的潜在靶点提供实验和理论基础。