川芎嗪衍生物的化学合成与SAR研究

目前脑中风的治疗还没有特效药，已经上市的为数不多的药物都因为疗效不佳或毒副作用大很难满足要求。治疗缺血性脑中风的药物必须具有两方面的功能，一是溶栓；二是保护神经细胞。已有的研究和我们的研究工作证实川芎嗪（TMP）具有很强的溶栓作用，治疗脑中风疗效确切。而自由基清除剂保护神经细胞的作用一直是国内外研究的重点。在本研究计划中，我们拟对TMP 结构进行修饰，在保持其溶栓能力的同时，引入合适的自由基清除基团以进一步提高其抗氧化能力，达到增强其保护神经细胞能的目的。我们已经完成TMP硝酮衍生物（TBN）的合成，并进行其初步药理活性研究，证实TBN在保持TMP溶栓能力的基础上，保护神经细胞的作用大大增强，甚至优于目前临床上广泛使用的药物Edaravone。我们将合成一系列新的化合物，研究其SAR，为发现新的治疗缺血性脑中风药物打下基础。

本课题的研究内容包括新化合物的设计与化学合成；体外、体内的活性研究以及新化合物的作用机理和构效关系研究。研究目标为完成新化合物的化学合成以及体内外的活性研究；发现新化合物的构效关系，探索并阐明新化合物的作用机理。.我们按照申请书的要求，已经完成了新化合物的化学合成，在体外实验中，完成了新化合物对自由基的清除能力评价；考察了化合物对氧化应激损伤的神经元的保护作用；考察了新化合物对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，筛选出一个化合物TN-2 （具有很强的自由基清除能力；能够显著保护叔丁基过氧化氢诱导损伤的神经元；能够显著抑制ADP诱导的血小板聚集）。.在体内实验中，我们考察了筛选出的化合物TN-2对短暂性脑缺血再灌注模型大鼠的保护作用，实验证明TN-2能够显著的减小动物模型大鼠的脑梗死面积。.我们对这些新化合物的构效关系进行了研究，阐明了其初步的构效关系：在川芎嗪的结构上引入硝酮基团可以大大提高其清除自由基的能力；含有两个硝酮基团的化合物清除自由基的能力强于含有一个硝酮基团的化合物，强于不含硝酮基团的化合物，即化合物含有的硝酮基团越多或许具有越强的自由基清除能力；川芎嗪母核在清除羟自由基方面起着关键作用，而对超氧阴离子和过氧化亚硝基不具有清除能力，硝酮基团的引入赋予了川芎嗪衍生物强大的羟自由基，超氧阴离子和过氧化亚硝基清除能力；硝酮基团的引入对化合物抑制ADP诱导的血小板聚集的能力影响不大。.通过本项目的实施，我们取得了以下成果:发明专利 2项，美国专利 2项，日本专利2项，欧洲专利2项；发表论文6篇，其中SCI论文3篇；.培养研究生5名。