Sirt1去乙酰化STATs防治早期糖尿病肾病的效应及机制

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的主要死因之一，肾小球系膜细胞（Mesangial cell，MC）增殖、表型转化是早期DN的主要病理特征，然而，目前DN 的发病机制并不明确。我们前期研究发现DN大鼠肾脏Sirt1表达下调，STATs乙酰化水平明显增加，应用Sirt1激动剂有效地抑制了MC表型转化、STATs的乙酰化，并明显减轻了糖尿病大鼠DN的发生发展。本课题拟：在细胞水平观察Sirt1过表达、表达沉默与MC增殖、表型转化以及STATs信号通路变化间的关系；体内通过转基因小鼠过表达Sirt1以观察整体动物肾小球病变以及STATs活化情况；以JAK/STATs信号通路为切入点，结合转基因、RNAi评判Sirt1防治DN的效应，采用荧光素酶报告基因技术，揭示Sirt1对STATs的分子调控机制。Sirt1防治DN及机制研究未见报道，本研究有源头创新性，可为DN防治提供新线索和潜在干预靶标。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是糖尿病患者的肾功能衰竭最常见的病因，然而，目前的证据表明严格控制血糖血压等代谢因素仍不能阻止DN的发展，因此，探究糖尿病肾病的新的防治靶点十分重要。本研究证实了：1）高糖可以诱导人肾小球系膜细胞（HMCs）增殖，TGF-β1、CTGF以及FN的过表达；2）高糖处理可以明显地上调HMCs的STAT1、STAT3磷酸化与乙酰化水平，并下调Sirt1的表达水平；3) 通过siRNA下调HMCs的STAT1的水平，可以有效地阻止高糖的诱导效应；4）过表达Sirt1能够抑制高糖诱导的人肾小球系膜细胞增殖与TGF-β、CTGF、FN的表达，而通过RNAi技术下调HMC细胞中的Sirt1水平后，可以放大高糖的处理效应；5）免疫共沉淀证实Sirt1与STAT1之间存在相互作用，荧光素酶报告基因实验证实Sirt1可以下调STAT1的转录活性；6）Sirt1的激动剂白黎芦醇喂养实验鼠可以有效阻止DN的进展，细胞水平试验结果显示白黎芦醇可以明显抑制高糖诱导的TGF-β1的表达，下调STAT磷酸化与乙酰化水平。本研究的结果有助于人们更好地认识糖尿病肾病的发病机制，并且为将Sirt1开发成为防治糖尿病肾病的作用靶点提供了理论依据。