基于ATP适配子的新型纳米药物的研究

Lung cancer is one of the most dangerous tumors for human because of the highest morbidity and mortality. Chemotherapy drugs can act directly on tumor cells, but it has some side effects on patients. Controlled-release of mesoporous silica nano-medicine has the property of zero release at normal cells and tissues, and provides a new method of non-operation treatment for lung cancer hopefully. Compared with the antibody of high stability, aptamer with high affinity, high specificity and wide range of target molecules has been wide application prospect in the field of treating disease to diagnosis and target. Adenosine triphosphate (ATP) as an intracellular energy transfer "molecular currency", promote the growth and proliferation of various cells of the body, but the former scientific experiments have found the cancer cells in a unique metabolic processes can make rapid cell proliferation, also usually contains more ATP. This subject is mainly about using ATP aptamer modified mesoporous silica nano-medicine entering into lung cancer cells, which contain a large number of glutathione. The anticancer drug doxorubicin can be released controllably at lung cancer cells through disulfide bond reduction to open the pores of mesoporous silica nanoparticles. This can reduce the toxic and side effects to normal cells, release anticancer drugs with higher concentration at lung tumor cells, alleviate the drug-resistance status of chemotherapy drugs and inhibit or treat lung cancer efficiently.

肺癌是发病率和死亡率最高、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。传统的化疗不仅作用于肿瘤细胞，还会产生一定的毒副作用。介孔硅纳米药物的可控释放具有在正常细胞和组织零释放的特点，有望为肺癌的非手术治疗提供新的方法。核酸适配子以其高亲和性和高特异性在医药领域具有广阔的应用前景。三磷酸腺苷（ATP）作为细胞内能量传递的“分子货币”，促使机体各种细胞的生长和增殖，但以往科学实验也发现，癌细胞处于一个可使细胞快速增殖的独特代谢过程中，癌细胞中也通常含有更多的ATP。本课题以期利用ATP适配子修饰的介孔硅纳米药物富集到肺癌细胞，肺癌细胞中大量的谷胱甘肽通过还原二硫键打开介孔硅的ATP适配子纳米塞，从而把抗癌药物阿霉素可控的释放到肺癌细胞中去。这样可以降低对正常细胞的毒副作用，在肺癌细胞中释放更高浓度的抗癌药物，缓解化疗药物的耐药现状，从而更高效的抑制和治疗肺癌。

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，在全球范围内其五年存活率大约在15%。药物作为治疗肺癌的有效手段之一，常受其毒副作用的困扰。抗癌纳米药物不仅可以降低药物的毒副作用，而且可以延长药物的消除半衰期，还可以通过靶向修饰达到靶向给药的目的，目前上市的纳米药物代表为脂质体阿霉素(Doxil)、白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)等。近年来，靶向药物在肺癌的治疗过程中有着举足轻重的地位。临床上的肺癌分子靶向治疗主要包括以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的药物，以及抗肿瘤血管新生（VEGF）的靶向治疗药物。多个临床实验证明EGFR突变患者应用EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）gefitinib（吉非替尼），可获得较高缓解率和更多生存受益，但耐药性的出现却极大地阻碍了药物的治疗效果。本课题设计了一种以cetuximab（西妥昔单抗）为分子塞的介孔二氧化硅纳米药物载体，以EGFR突变肺癌细胞为靶点，有效释放阿霉素或gefitinib。这种新型纳米药物可以特异性靶向EGFR高表达的肺癌细胞。体内外实验证明该纳米药物可以很好地抑制耐gefitinib的肺癌细胞系PC9。这可能是因为纳米药物通过胞吞作用避开了P-gp糖蛋白的分子泵作用，从而可以输送更多的药物到耐药的肿瘤细胞中，而耐药肺癌细胞内更高的谷胱甘肽（GSH）水平诱导了cetuximab的断裂和gefitinib的释放，从而使得该纳米药物对耐药的肺癌细胞具有更好的疗效。本课题还设计了一个双靶向分子，RGD多肽和4-(2-氨基乙基)吗啉修饰，阿霉素(doxorubicin)负载的牛血清白蛋白(BSA)纳米药物。因为BSA优良的生物相容性，RGD多肽对肿瘤细胞整合素的靶向，以及吗啉对溶酶体的靶向，使得该纳米药物在体内外实验中表现出比阿霉素更好的疗效，这可能是由于纳米药物通过胞吞作用进入肿瘤细胞，肿瘤细胞中自噬溶酶体对纳米药物的有效释放。如果联合自噬抑制剂用药，将会取得更好的疗效。总的来说，该课题主要设计了针对EGFR-TKI耐药的纳米药物和双靶向分子修饰的基于自噬溶酶体释放的BSA纳米药物，这些研究结果将为纳米药物在临床上的应用提供潜在的理论依据。