microRNA在ACTH依赖性库欣综合征的发病与治疗中的作用及其机制探讨

近年来，microRNA在内分泌代谢领域的重要作用备受关注。本课题组初步研究发现多个信号通路在ACTH依赖性库欣综合征患者组织标本中活化异常，并导致相应的microRNA变化，可能与库欣综合征的发病及糖皮质激素抵抗有关。本课题组拟在此发现基础上，进一步探讨microRNA与ACTH分泌细胞的增殖、凋亡、激素异常分泌以及糖皮质激素抵抗之间的关系；并对分泌ACTH的胸腺类癌以及垂体瘤的组织标本及临床资料进行分析，探讨库欣综合征患者组织中相关microRNA的表达水平与临床表型之间的联系；并对患者岩下窦采集的血清及外周血清microRNA进行分析，明确与诊断及预后相关的血清microRNA分子标志；最后，在动物水平分析调控miRNA表达对疾病表型的影响，探讨microRNA作为ACTH依赖性库欣综合征治疗靶点的价值及可行性，为ACTH依赖性库欣综合征的治疗提供新的思路和方向。

本研究以库欣综合征这一临床疾病为背景，以microRNA为切入点，探讨了microRNA在库欣综合征的发病机理以及治疗干预中的作用。本研究发现，mir221/222主要与具有ACTH分泌功能的肿瘤细胞的增殖有关，而对肿瘤细胞的两大内分泌特征（合成和分泌ACTH的功能及糖皮质激素抵抗）影响不大。本研究还发现，分泌ACTH的垂体瘤和胸腺类癌组织中，一方面ASH1表达明显上调，Notch通路激活明显，另一方面，PAK（P21-activating kinase）家族的PAK3激活明显。前者主要与肿瘤细胞的内分泌功能有关，而后者的激活则进一步引起MAPK通路（主要是JNK通路）的激活。JNK的激活进一步通过磷酸化的c-JUN引起mir221/222的表达上调以及肿瘤细胞的增殖。在裸鼠模型中，慢病毒感染过表达mir221/222的ACTH分泌型肿瘤细胞的增殖更快，肿瘤体积更大。而尾静脉注射LNA（下调mir221/222）的荷瘤鼠模型中，肿瘤的增殖有减缓的趋势。