不同表面修饰的氧化铁纳米颗粒对胚胎发育的毒性效应及机制研究

Iron oxide nanoparticle exhibited impressive prospect in clinical application and got wide attention because of the improvement of its biosafety. Recently, the toxicity research to embryonic development induced by nanomaterials has got more attention. Different size, surface modification of nanoparticle would lead to embryo anoxia or oxidative stress, which in turn result in limited fetal growth or even abortion. However, no systematic studies have been conducted for the effects on embryonic development result from iron oxide nanoparticle. The applicant has accumulated certain experiences on bioapplication of iron oxide nanoparticle and on the study of maternal-fetal immune tolerance. We plan to prepare uniform iron oxide nanoparticle modified by polymers with different potential. The study will include the biocompatibility and biodistribution to test the biosafety of iron oxide nanoparticle with different surface modification. The M1 polarization of macrophage induced by iron oxide nanoparticle has been demonstrated. Based on the detection of the ex vivo and in vivo embryo toxicity resulted from iron oxide nanoparticle with different dose or surface modification, the research would evaluate the impact of placental barrier function and clarify if the embryo toxicity resulted from Th2/M2 physiological immune tolerance imbalance or activation of Th17 cells. The work will provide valuable data and reference for the clinical application.

氧化铁纳米颗粒展现了极大的临床应用前景，其生物安全性的提升受到了广泛关注。近年来关于纳米材料对胚胎发育的毒性研究越来越受到重视，不同粒径、表面修饰的纳米颗粒可能会导致胚胎缺氧或氧化应激，进而引起胚胎生长发育受限甚至流失。而关于氧化铁纳米颗粒对胚胎发育的影响，国内外尚未见系统研究。申请人近年在氧化铁纳米颗粒的生物应用以及母胎免疫耐受机制的研究积攒了一定的经验，拟制备不同电荷聚合物修饰的氧化铁纳米颗粒，计划从生物相容性，材料的体内分布等多方面开展关于不同表面修饰的氧化铁纳米颗粒的安全性研究。氧化铁纳米颗粒已被证实可诱导巨噬细胞向M1极化，本研究通过对氧化铁纳米颗粒对胚胎毒性的体内外检测，评估不同剂量及表面修饰的材料对胎盘屏障功能的影响，阐明其诱导的胚胎毒性是否经由Th2/M2生理性免疫耐受失衡及Th17激活所致。为氧化铁纳米颗粒的临床应用提供有价值的数据和参考。

氧化铁纳米颗粒展现了极大的临床应用前景，其生物安全性的提升受到了广泛关注。尽管之前的一些研究记录了氧化铁纳米颗粒对主要器官的毒性问题，但关于氧化铁纳米颗粒引起的潜在生殖毒性的数据有限。我们制备了聚丙烯酸修饰的氧化铁纳米颗粒，并研究了它们的生物分布、主要器官毒性，特别是对生殖系统及胚胎的毒性，以及是否会影响其他相关健康问题。.我们通过尾静脉向成年雄性ICR小鼠静脉注射不同浓度的氧化铁纳米颗粒，然后在不同时间点进行主要器官的常规毒性试验和一系列与生殖功能相关的分析。结果表明，氧化铁纳米颗粒在心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏等主要器官中的毒性可以忽略不计。我们发现了IONPs在附睾中的积累，短期内IONPs对包括睾丸和附睾在内的生殖系统有毒性，导致精子数量/质量受损，甚至出现凋亡精子。尽管如此，在初次注射氧化铁纳米颗粒2周后，精子数量和质量恢复到正常范围。氧化铁纳米颗粒会导致暂时但可逆的生育能力受损，这些发现将会为临床提供重要的科学依据。.此外，氧化铁纳米颗粒对孕鼠生殖系统的作用及机制研究工作同步进行中，证实了氧化铁纳米颗粒的使用对孕鼠血液生化，血液指标及主要脏器未有明显影响，但对胚胎的毒性呈剂量依赖性。可能并不是由材料对胚胎的直接毒性引起，而是与母-胎界面的免疫失衡相关。生理情况下母-胎界面为Th2/M2免疫耐受，纳米颗粒的使用导致胎盘微环境改变。目前关于Th1/M1极化经由Th17介导的免疫失衡致胚胎发育毒性的体内外实验正在收尾，为氧化铁纳米颗粒的胚胎发育毒性的机制探讨提供实验依据。.综上所述，这些结果表明氧化铁纳米颗粒可因剂量对生殖系统和胚胎造成损伤，而不影响主要器官，为氧化铁纳米颗粒的临床应用提供了新的指导。