外显子测序结合连锁分析克隆良性成人家族性肌阵挛癫痫致病基因的研究

Benign adult familial myoclonic epilepsy(BAFME) is a hereditary epileptic syndrome characterized by autosomal dominant inheritance, cortical tremor, myoclonus, with or without GTCS. To date, the causative gene of BAFME has not been cloned. In this study, we plan to use a combined strategy of exome sequencing and linkage analysis to identify the causative gene in four collected Chinese BAFME families. Whole-genome genotyping and linkage analysis are carried out in BAFME pedigrees to localize the disease-causing gene. Exon capture and next-generation sequencing technique are used to analyze the exon sequence, By combining the defined linkage region and the results of exome sequencing, the causative mutations will probably be identified, and the BAFME causative gene be cloned. The function of the causative gene and its role in BAFME will also be further investigated.

良性成人家族性肌阵挛癫痫（BAFME）是一类具有临床和遗传异质性的神经遗传病，主要表现为皮质震颤、肌阵挛伴或不伴GTCS。BAFME的致病基因迄今尚未克隆。本项目利用已收集的四个BAFME家系，采用高通量外显子测序结合连锁分析克隆其致病基因，即对已定位的BAFME位点进行更精细定位，对排除已知位点的BAFME家系进行全基因组扫描和连锁分析，定位新的疾病基因位点；利用外显子捕获和高通量第2代测序技术分析BAFME家系的全基因组外显子序列，结合经连锁分析确定的定位区间筛选致病突变，克隆与BAFME相关的致病基因。根据致病基因的结构和功能特点，初步探讨基因突变致BAFME的机理。

良性成人家族性肌阵挛癫痫(benign adult familial myoclonic epilepsy ,BAFME) 是一种于成年期发病的常染色体显性遗传，以皮质震颤、肌阵挛伴或不伴癫痫发作为主要临床表现的少见癫痫综合征，迄今BAFME致病基因仍未被克隆。在前期已有BAFME家系的基础上，本研究建立和完善了BAFME的临床资料库和gDNA库。对BAFME一大家系部分成员进行了多模态磁共振（包括MRS、DTI、3D-T1和功能MRI)分析，结果提示BAFME患者脑存在明显的神经结构网络和功能网络异常。本课题组对BAFME家系进行了外显子测序、连锁分析和相应的突变检测，结果发现该家系与目前的4个已知位点均没有连锁关系；应用全基因组扫描结果显示10q23.33-q24.1区间趋向连锁，提示BAFME家系具有明显的遗传及临床异质性。对BAFME一大家系7名成员和新收集BAFME大家系中5名成员进行了外显子测序，通过生物信息，筛选出可能影响基因功能的突变位点，sanger测序明确候选基因是否为该BAFME家系的疾病基因，为揭示BAFME的发病机制提供了理论依据，为BAFME在癫痫中的分类及原发性癫痫的遗传数据库提供了更多确实可靠的数据。