药物基两亲分子自组装囊泡的构筑、性质及缓释作用

Based on the importance of vesicles as the drug carriers, this project proposes a new idea for the direct construction of vesicles using single drug-based amphiphiles, studying their physico-chemical properties and application in sustained drug release. The drug-based amphiphiles are synthesized from drug molecules containing animo group or ammonium salt and biocompatible surfactants by ion exchange or proton transfer processes. The aggregation behaviour, stability of the drug-based amphiphiles in the aqueous solution will be systematically studied. Additionally, the effects of temperature and additives on the aggregate structure will be investigated. The formation mechanism of vesicles formed by the drug-based amphiphile itself will be explored. Furthermore, the in vitro and in vivo drug release behaviours based on the pharmacodynamics of the as-prepared vesicles will be studied to uncover their relationships and to establish the sustained drug release mechanism.The concept directly using the drug itself as part of the carrier can substantially reduce the amount of carrier materials, thus largely decrease the toxicity caused by the carrier compared with the conventional formulations. Moreover, such system not only increases the drug loading content but also avoids the introduction of inorganic salts, which is important for the biological applications. This study can enrich the field of the amphiphile aggregates, bringing new research opportunities for the colloid chemistry and pharmaceutical science. Specifically,it is possible to develop a new type of drug delivery system based on the current project.

基于囊泡作为药物载体的重要性，本项目提出利用单一药物基两亲分子直接构筑囊泡的新思路，研究药物基两亲分子的物理化学性质及其在药物缓释中的应用。拟选用氨基或铵盐药物与生物相容性表面活性剂，利用离子交换或质子转移过程合成药物基两亲分子；研究其聚集行为、稳定性，考察温度、添加剂等对聚集体结构的影响，探索药物基两亲分子自身构筑囊泡的机制；通过研究该类囊泡的体外、体内释药动力学过程，确定体内外释药相关性，建立缓释机制。本项目利用药物本身作为载体材料的一部分，与传统制剂相比，可减少由载体材料引起的毒性，在提高载药量的同时避免了对生理过程有重要影响的无机盐的引入。该研究不仅可丰富两亲分子聚集体的研究内容，拓宽胶体化学与药剂学的研究范围，而且有望建立一类新型药物缓释体系。

脂质体（囊泡）是一种重要的药物载体，但是其载药量低（<10%），稳定性差且制备过程复杂。本项目利用两亲性药物参与构筑药物囊泡载体，解决常规囊泡载药量低的缺点。主要研究了不同结构的两亲性药物与表面活性剂复配，自发构筑药物囊泡以及利用简单的离子交换反应或质子转移反应合成药物-表面活性剂离子对，自发组装形成离子对药物囊泡。我们对以上研究体系的物理化学性质、组装行为及结构演变、体内外药物释放动力学过程以及体外细胞毒性等进行了系统研究。研究结果发现，随着两亲性药物和表面活性剂疏水链的增长，其形成组装体的稳定性增加，显著增加了药物的体外缓释效果。两亲性药物与表面活性剂形成囊泡后其透膜性以及体内半衰期都显著增加，如阿糖胞苷与AOT形成囊泡后其透膜性增加160倍；盐酸苯海拉明与AOT形成囊泡后，体内半衰期增加6倍。药物-表面活性剂离子对囊泡与纯表面活性剂阴阳离子囊泡的形成机制一样，主要通过药物的疏水基团与表面活性剂的疏水基团之间的疏水相互作用组装形成；药物囊泡的体内外释药曲线具有较好的相关性，并且通过释药动力学研究我们建立了药物囊泡的缓释机制。所构筑的药物囊泡对肿瘤细胞展示出优异的体外细胞毒性。本项目利用药物作为构筑单元的一部分形成囊泡作为载体，与传统制剂相比显著提高了载药量，同时减少了由其它载体材料引起的毒性，药物-表面活性剂离子对形成的囊泡避免了对生理过程有重要影响的无机盐的引入。本项目研究阐明了药物囊泡的自组装机制，为生物医药领域提供了一系列有广阔应用前景的药物囊泡缓控释载体。