长寿物种裸鼹鼠维持表观基因组稳定性的分子机制研究

Naked mole rats live more than 35 years with very low tumor incidence during their lifespan, while mice live less than 4 years with very high tumor incidence. My recent work revealed that the fibroblasts from naked mole rats are much more resistant to OSKM (Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc)-induced reprogramming compared to murine fibroblasts. Since somatic reprogramming is a process of epigenomic remodeling without alteration in genomic DNA sequence, our findings suggest that naked mole rat cells may have a relative stable epigenome. In this project, we plan to elucidate the molecular mechanism that controls the epigenomic stability of naked mole rat cells. First, we will profile the epigenome of naked mole rat cells. Next, the combination of comparative biology and bioinformatics analysis will be applied to identify the epigenomic features and upstream regulatory pathways of naked mole rat cells. Finally, we will use somatic reprogramming to elucidate the functional role of such unique epigenomic feature in the maintenance of epigenomic stability in naked mole rat cells. Taken together, this work will uncover the epigenetic basis of the longevity and low tumor incidence in naked mole rats, providing new clues to the anti-aging and anti-tumor therapy in human.

裸鼹鼠最长寿命可达35年并且肿瘤发生率极低，而同为啮齿类的小鼠最长寿命只有4年还易患肿瘤。本人的前期研究工作发现裸鼹鼠体细胞对OSKM（Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc）过表达诱导的iPS重编程高度抵抗。由于体细胞重编程主要涉及表观基因组的重构（并不改变基因组DNA序列），我们的研究结果提示裸鼹鼠体细胞具有更加稳定的表观基因组。因此，本项目计划阐明裸鼹鼠体细胞维持表观基因组稳定性的分子机制：利用二代测序技术绘制裸鼹鼠与小鼠成纤维细胞的表观基因组图谱；通过与小鼠成纤维细胞比较，鉴定裸鼹鼠成纤维细胞的表观基因组特征与上游调控通路；最后，采用体细胞重编程技术验证裸鼹鼠独特的表观基因组特征与调控通路在表观基因组稳定性维持中的作用。研究结果将从表观遗传调控角度揭示裸鼹鼠长寿与肿瘤发生率低的秘密，为人类抗衰老与抗肿瘤研究提供新思路。

裸鼹鼠是啮齿类动物中的长寿冠军，并且肿瘤发生率极低，然而其长寿抗癌的机理尚未完全阐明。本项目从表观遗传学角度揭示裸鼹鼠与小鼠的差异，寻找裸鼹鼠获得独特生物学特征（长寿、抗癌与耐低氧等）的分子机制。首先，我们绘制了裸鼹鼠成纤维细胞主要表观遗传修饰（H3K4me3、H3K9me3与H3K27me3等）的全基因组图谱，结合转录组数据分析发现裸鼹鼠成纤维细胞具有显著增多的异染色质富集区域，先天免疫通路相关基因呈现特异性的表观遗传沉默状态。与小鼠成纤维细胞相比，裸鼹鼠成纤维细胞低氧响应通路活性低，但过表达HIF1不能提高OSKM诱导的裸鼹鼠iPS重编程效率。此外，我们意外发现裸鼹鼠成纤维细胞对铁死亡高度耐受，符合裸鼹鼠适应地底洞穴低氧生活环境的特点，但其铁死亡高度耐受的分子机制还有待进一步研究。我们的研究结果为裸鼹鼠长寿、抗癌与适应低氧条件的独特生物学特征提供了新颖的分子机制解释，为人类抗衰老与预防肿瘤发生提供了新的思路与线索。