RNA氧化抑制机制与散发性阿尔兹海默病发病机制相关性研究

随着人口的老龄化,阿尔茨海默病（AD）已经成为严重影响人类健康的主要疾病。虽然AD产生的Aβ级联学说得到了广泛的认可，但仍然难以解释占AD 90%以上、APP基因变异率极低的散发性AD（SAD）中Aβ的产生机制。我们开展的SAD免疫组化结果显示，与正常对照相比海马组织中RNA氧化水平显著增高；RNA氧化抑制基因MTH1的RNAi稳定细胞株的研究结果显示，RNA氧化增高可引起人类细胞中变异蛋白质的产生。根据以上结果，我们提出在SAD发病过程中Aβ的产生是由RNA氧化增高引起RNA变异及APP蛋白质变异所致的假设。本研究我们拟用SAD尸检海马标本的8-oxo-G检测直接证明SAD患者RNA氧化增高，用血浆和尿液的8-oxo-G检测间接证明SAD的RNA氧化增加，用新鲜尸检海马组织探讨APP基因RNA水平的变异率，证明RNA氧化增高对Aβ产生的作用，为全面揭示SAD的发病机理提供科学的实验依据。

阿尔茨海默病（AD）是严重影响人类健康的主要疾病，虽然AD产生的Aβ级联学说得到了广泛的认可，但仍然难以解释占AD 90%以上、APP基因变异率极低的散发性AD（SAD）中Aβ的产生机制。我们开展的研究结果显示，与正常对照相比海马组织中RNA氧化水平显著增高；RNA氧化增高可引起人类细胞中变异蛋白质的产生。根据以上结果，我们提出在SAD发病过程中Aβ的产生是由RNA氧化增高引起RNA变异及APP蛋白质变异所致的假设。本研究我们用快速衰老小鼠、SD大鼠以及恒河猴模型证明了尿中的RNA氧化代谢产物8-oxoGsn是反映哺乳动物氧化应激的敏感指标、也是新的衰老标志物；用细胞模型证明了RNA氧化增加可引起Aβ分泌增加；用动物模型证明了RNA氧化增加可引起小鼠脑组织老年斑形成和认知障碍，表明了RNA氧化增加与AD发病相关。为全面揭示SAD的发病机理提供科学的实验依据。