N-甲基-N-亚硝脲诱导视网膜光感受器细胞退变的时域特征及分子机制研究

The MNU induced photoreceptor degeneration is characterized by remarkable temporal-topographic disequilibrium. Hitherto, the temporal-topographic properties of the MNU-induced RP mouse is not clear, neither the molecular mechanism underlying the temporal-topographic disequilibrium of the MNU-induced RP mouse is clarified. These ambiguities terribly perplex the standardization of the constructive parameters and act as impediments to a broader acceptance of this model to explore RP therapeutics. The present study sought to systemically quantify the topographic rules of the photoreceptor degeneration in the MNU administrated mouse, and related these spatial data with the time-dependent retinal pathology. Furthermore, we intend to explore the molecular mechanism underlying the temporal-topographic disequilibrium of the MNU-induced photoreceptor degeneration via pharmacological and biochemistry studies. The present study will establish an objective and systematical method to evaluate the retinopathy. The harvested temporal-topographic results could enrich the comparative analysis database and pathological database, and providing instructive references for the further standardization of this chemically induced RP model. Elucidation of the molecular mechanism underlying the temporal-topographic disequilibrium of the MNU-induced RP mouse would deepen the basic pathopysiological characteristics of the is model, providing target and screening basis for future therapeutic trials.

N-甲基-N-亚硝（MNU）诱导视网膜光感受器细胞退变的过程具有显著的时域不均衡性。目前MNU诱导视网膜色素变性（RP）小鼠模型病生理的时域特征仍然模糊，其时域不均衡性的发生机制远未透彻。上述科学问题导致建模病理效应解析和治疗效果评价的差异分歧,严重阻碍该模型的标准化推广。本研究拟以视网膜功能和形态地形学测量为基础，对前期研究发现的MNU诱导小鼠RP模型的初步病生理规律进行精确量化，并进一步借助分子生物学和药理学方法探索其退变所发生时域不均衡的机制原因。本研究可建立完善一套较客观、系统的视网膜病理时域特征的评价方法，研究所获的取时域特征资料可规范完善MNU诱导小鼠模型的比较分析数据库和生物信息数据库，并为将来此模型的标准化推广奠定基础；阐明MNU诱导视网膜感光细胞退变的时域不均衡性的分子机制，将深化我们对此模型病生理特征的本质认识，并为后续采用此模型的治疗实验提供治疗靶点和药物筛选依据。

目前尚无治疗措施可以完全阻止RP病理过程的发展。N-甲基-N-亚硝脲（MNU）诱导的RP动物模型具有很高的可重复性，而被广泛应用于RP治疗措施的探索研究中。MNU诱导视网膜光感受器细胞退变的过程具有显著的时域不均衡性。目前MNU诱导视网膜色素变性（RP）小鼠模型病生理的时域特征仍然模糊，其时域不均衡性的发生机制远未透彻。上述科学问题导致建模病理效应解析和治疗效果评价的差异分歧,严重阻碍该模型的标准化推广。本研究以视网膜功能和形态地形学测量为基础，对前期研究发现的MNU诱导小鼠RP模型的初步病生理规律进行精确量化，并进一步借助分子生物学和药理学方法探索其退变所发生时域不均衡的机制原因。本研究建立了一套较客观、系统的视网膜病理时域特征的评价方法，研究所获的取时域特征资料可规范完善MNU诱导小鼠模型的比较分析数据库和生物信息数据库，并为将来此模型的标准化推广奠定基础；结合先期研究发现MNU诱导光感受器细胞的退变具有时域不均衡性，实验动物视网膜周边部光感受器功能形态损害较中央部和近周轻。因此在进行治疗实验研究时，应借助多种客观的功能及形态学研究方法，进行综合评价。机制研究发现，MNU诱导小鼠视网膜退变过程中，退变视网膜的神经珠蛋白(Neuroglobin)和 血红素氧合酶(HO-1)表达水平呈一过性增高，说明上述两种蛋白在此退变过程中发挥重要作用。阐明MNU诱导视网膜感光细胞退变的时域不均衡性的分子机制，将深化我们对此模型病生理特征的本质认识，并为后续采用此模型的治疗实验提供治疗靶点和药物筛选依据。我们在深入研究MNU诱导的RP大鼠视网膜病变时域规律的基础上，验证药物分子对该模型视网膜功能和结构的保护作用，并从抗氧化和抗凋亡角度初步探索其保护机制。本研究将对MNU诱导RP动物模型的发病机制理论进行补充，并为RP的防治提供新思路，同时也为药物制剂的临床应用转化提供一定的实验依据。