干扰素刺激基因15对NLRP3炎症小体及相关炎症性疾病的调控功能与机制研究

When the surface recognition receptors received stimulation from the pathogen-associated molecular patterns(PAMPs) or the danger-associated molecular patterns(DAMPs), the body will start the congenital immune system through surface induction recognition receptors, to activate inflammatory pathways and inflammatory reaction against the invaders. NLRP3 is one of the most thorough research inflammasome, there is abundant evidences that the mutations of NLRP3 can lead to various inflammatory diseases such as Cryopyrin-associated periodic syndromes, Gout, Type II Diabetes, Alzheimer's disease, Atherosclerosis, etc. However, the activation pathway of NLRP3 and its correlation with inflammatory diseases are still unclear. Based on our previous research works, we found that protein ISG15 has important regulatory effect on the activation of NLRP3. In this project we will come up with cutting-edge discoveries in the field of inflammatory research, and the experimental results that we have received earlier to determine the regulation mechanisms of ISG15 biological effect on NLRP3 and its important role in related inflammatory diseases. In addition, this research will provide new ideas for the prevention and treatment of related inflammatory diseases.

当人体受到外来微生物的感染（PAMPs）或者收到来自自身的损伤信号（DAMPs）的刺激时，机体启动先天性免疫系统通过其表面识别受体感应激活炎症通路从而激活炎症反应，抵御病原微生物入侵。NLRP3炎症体是研究最为透彻的炎症因子之一，大量研究表明NLRP3炎症体的突变可以导致各种炎症性疾病的发生如二型糖尿病、阿兹海默症、动脉粥样硬化等，但是NLRP3炎症体的激活途径以及其与炎症性疾病之间的相关性作用仍旧不清楚。在我们前期的实验中我们发现ISG15蛋白显著高表达于炎症性疾病相关的病人血液及组织样本中，同时细胞和分子水平证明了ISG15对于NLRP3炎症体的激活有着重要的调控作用。本项目将结合炎症研究领域的前沿发现以及我们所取得的前期成果，系统的阐释ISG15蛋白对于NLRP3炎症体的具体调控机制以及所导致的生物学效应；阐释其发生机制，为预防和治疗相关炎症性疾病提供新的思路和依据。

本项目系统的研究了先天免疫及适应性免疫系统通路的重要科学问题，重点对干扰素刺激基因15（ISG15）、免疫蛋白酶体、I型主要组织相容性复合体（MHC-I）、I型干扰素通路调控及重要病毒HIV-1、HBV同宿主的相互作用进行了研究。发现干扰素刺激基因15（ISG15）通过ISGylation调控IL-1β和TNF-α通路，抑制炎症反应。发现适应性免疫通路受HIV-1病毒调控的新机制，重点阐明HIV-1病毒Nef蛋白通过结合免疫蛋白酶体亚基LMP7，抑制免疫蛋白酶体复合物的组装，导致I型主要组织相容性复合体（MHC-I）抗原呈递功能受损。发现先天免疫通路受HBV病毒调控新机制，重点研究了HBV病毒HBc蛋白通过结合BRG1/hBRM相关因子200（BAF200），降低PBAF复合物的稳定性，从而抑制I型干扰素通路下游IFITM1的诱导表达，削弱了I型干扰素通路的抗病毒能力。在课题的支持和新冠疫情的背景下，我们在应用基础研究领域对具有潜在抗病毒活性的小分子及其上游生成通路的关键酶类复合物进行了结构解析，并对其潜在的抗病毒功能进行了功能验证。本项目的研究，为临床治疗病毒性感染疾病和炎症效应的控制提供了相关的研究数据和进一步的探索方向。