基于微生物群体效应信号分子(QS)的典型有机污染物慢性毒性机制及其预测模型的研究

环境污染物的低浓度长时间暴露是一条普遍规律，慢性毒性更具有环境代表性，然而慢性毒性数据的获取目前存在直接测定繁琐或从急性推求过于粗略等问题。申请者突破传统仅考虑在化合物作用下生物机体分子结构和功能发生变化的毒理学机制，首次从化学生态学的角度，提出了微生物的群体感应（QS）在急慢性毒性差异中起重要作用的创新性假设（微生物的急性毒性仅与化合物作用下生物机体分子结构和功能发生变化有关，与QS几乎无关；而慢性毒性与两者都密切相关），并拟通过构建QS功能基因缺失的工程菌等方法，验证急慢性毒性差异与QS的相关性；同时以化合物对工程菌的急慢性毒性表征其对生物机体分子结构和功能的影响，以野生菌扣除工程菌相关毒性的方法，剥离出化合物对QS的干扰作用，推导此干扰效应与化合物结构特征和分子对接参数等的相关关系，旨在建立一个简便精确的能从急性毒性推求慢性毒性的预测模型，推动以慢性数据为基础的生态风险评价研究的进程

慢性毒性虽更能真实地表征污染物的环境毒性，但目前相关数据大量不足。因此，开展急性毒性与慢性毒性的本质区别与联系研究，建立一个简便精确的从急性毒性推求慢性毒性的预测模型和方法体系己成为当务之急。. 本项目主要选取典型抗生素（磺胺、四环素等）、杀菌剂和抗生素替代品等为研究对象，发光菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌为主要模式生物，测定了各单一化合物及其 混合物的急性和慢性毒性效应，围绕“微生物的群体感应（QS）在急慢性毒性差异中起重要作用的”这一创新性假设开展研究，取得了以下的结果：（1）发现了急性与慢性效应不仅在低浓度的Hormesis效应还在联合毒性层面存在差别，明确了急性与慢性效应差别原因在于靶蛋白不同和群体感应的有无存在；（2）阐明了在低浓度的Hormesis效应典型化合物对微生物QS信号通路中多种关键效应蛋白的作用，提出了SCP对发光菌发光的Hormesis作用，源于SCP对LuxR 蛋白生成具有刺激作用的Hormesis新机制；提出了新的Hormesis效应表征参数并将其成功应用于混合Hormesis效应的预测，建立了可预测低剂量抗生素对发光菌联合毒性Hormesis效应的新方法（六点法和面积法等）；（3）基于群体感应系统，采用分子对接模拟、活性配体阻断实验以及量化参数计算相互验证的方法，对群体感应抑制剂与磺胺类抗生素对V.fischeri的联合急性毒性作用机制进行解释；基于分子模拟阐明了系列化合物对微生物的急性、慢性混合毒性差别机制，并进一步剖析了急慢性单一和联合毒性中化合物的目标靶蛋白和群体感应（QS）luxR的不同作用；构建了基于群体感应信号分子的从急性毒性推求慢性毒性的简便精确的预测模型。. 本项目首次从化学生态学角度，研究基于微生物群体效应信号分子(QS)的典型有机污染物慢性毒性机制，以一个崭新的角度揭示急性毒性与慢性毒性的本质区别和联系，是对传统毒理学的一个有效地补充；而且选择了科学合理的参数，构搭了化合物的急性毒性与慢性毒性相关关系的桥梁，建立一个从急性毒性推求慢性毒性的简便精确预测模型，突破了从急性毒性数据推求慢性毒性数据的瓶颈，推动了以慢性毒性数据为基础的生态风险评价研究的进程。