NAD合成关键酶小分子激活剂的筛选及其作用机制和功能的研究

Exhaustion of an essential energy metabolite, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), is a common feature in neurodegeneration. Emerging evidences indicate NAD as a central hub controlling the health of damaged or diseased neurons. NAMPT and NMNATs are key enzymes in the NAD biosynthesis. We found that small-molecule activators of NAMPT conferred the protective effects towards neurons in multiple disease models, and WldS mice overexpressing NMNAT have been found to be protected from neurodegeneration as well. Therefore, small-molecule activators of the key NAD biosynthetic enzymes might provide therapeutic agents for diseases associated with neuron degeneration. Extensively utilizing multidisciplinary approaches, the proposed study aims to (1) Screen new classes of chemical activator of NAD biosynthetic enzymes, (2) Study the mode of action of the activators on the enzyme kinetics in vitro and their effects on cellular NAD levels, (3) Probe molecular interactions between the activators with the enzymes use X-ray crystallography, (4) Optimize the activators to obtain lead compounds, (5) Evaluate the neuroprotective activity of the lead compounds in the animal models of neurodegenerative diseases. These efforts would provide new chemical agents and strategy useful in the treatment of neurodegenerative diseases or conditions associated with NAD exhaustion.

能量代谢物NAD耗竭是神经退行的一个重要共性，NAD水平的调控对神经元健康的影响是近年的研究热点。NAMPT和NMNATs是NAD生物合成途径的关键酶。我们发现NAMPT的小分子激活剂能在多种神经退行疾病模型中保护神经元细胞，延缓神经退行的进程，而小鼠的NMNAT过表达突变体WldS有类似表型，故激活细胞内NAD合成关键酶的小分子化合物有望成为治疗神经退行疾病的有效药物。基于此，申请人拟采用多学科交叉手段，进行以下研究：(1)高通量筛选NAD生物合成酶的小分子激活剂；(2)研究激活剂对体外酶动力学和细胞内NAD水平的影响；(3)解析激活剂与酶结合的三维蛋白结构；(4)在阐明NAD合成酶激活剂的作用机制的基础上，对激活剂进行结构优化；(5)在动物模型中，对优化后的先导化合物进行临床前抗神经退行性疾病的疗效评估。通过本项目的实施，为提供治疗神经退行疾病的创新药物和应对策略打下基础。

能量代谢物NAD耗竭是神经退行的一个重要共性，NAD控制受损或病变神经元健康是近年的研究热点。NAMPT和NMNATs是NAD生物合成途径的关键酶。我们和其他课题组发现NAMPT的小分子激活剂和小鼠的NMNAT过表达突变体WldS能在多种神经退行疾病模型中保护神经元细胞，延缓神经退行的进程，因而维持或提高细胞内NAD水平的小分子化合物可能是治疗神经退行疾病的有效药物。以此科学假说为基础，申请人采用多学科交叉手段进行了以下研究：（1）高通量筛选NAD生物合成酶的小分子激活剂，（2）研究激活剂对体外酶动力学和细胞内NAD水平的影响，（3）解析激活剂与酶结合的三维蛋白结构，（4）在阐明NAD合成酶激活剂的作用机制的基础上对激活剂进行优化，（5）在动物模型中对优化后的先导化合物进行临床前抗神经退行性疾病的疗效评估。通过本项目的实施，为提供治疗神经退行疾病的创新药物和应对策略打下了基础。.项目81872874的相关研究工作已发表通讯作者SCI论文5篇（影响因子分别为46.297、16.823、10.372、7.088、新刊待定），申请专利2项，另有1篇研究论文和1篇特邀综述已投稿，很好地完成了项目研究任务。该项目的研究成果还受到了工业界和投资界的关注，有良好的临床转化前景。