XPC第939密码子点突变调节黄曲霉毒素B1相关性肝细胞癌发病风险的相关机制研究

课题组曾在世界上首次报道DNA修复基因XPC第939密码子的点突变(XPCM)在黄曲霉毒素B1(AFB1)所诱导的肝细胞癌(HCC)发病过程中起重要作用,本课题的预实验发现该突变与XPC表达相关,且受特定小分子RNA的调控；而AFB1所致HCC的一个重要分子事件是p53基因突变（尤其是第249密码子的突变），本课题将以此为线索开展以下研究工作：①研究AFB1高污染区桂西南地区HCC患者癌组织XPCM与p53基因突变的关系；②研究XPCM对XPC表达及功能的影响；③分析XPCM、XPC表达、特定小分子RNA、及AFB1所诱导的p53基因突变的关系并尝试寻找可能的中间环节。以上研究将首次阐明XPCM在AFB1所致p53基因突变中的地位及XPCM调节HCC发病风险的相关机制，揭示不同个体对AFB1致癌性存在差异的新的分子机制,为肝癌防治提供新的实验依据。

基于课题组的前期研究发现——XPCM促进AFB1相关性肝癌的发生，提出本立项项目的科学问题：XPCM通过对XPC的表达及功能的进行调节是XPCM促进AFB1诱导肝癌发生的主要机制，而miR-24/miR-429及p53是重要节点。为了解决以上科学问题，我们采用分子流行病学、临床病理学、细胞生物学、体外NER修复功能学等方法在如下四个方面进行了深入的研究与分析：XPCM对XPC表达及功能是否存在影响；miR-24/miR-429在XPCM-XPC表达中的调控作用及可能机制；XPCM与AFB1所致p53基因突变的是否存在关系；XPCM、miR-24/miR-429、XPC表达及AFB1相关p53基因突变间的关系。通过研究，达到了如下目的：建立了规范化的肝癌临床样本库；建立了科学合理的AFB1评价体系；明确了miR-24/miR-429在XPCM-XPC表达中的调控作用；XPCM对XPC功能的影响；明确了XPCM与AFB1所致p53基因突变的关系；获得了与本项目后续研究密切相关的新的研究线索。取得了重要的理论成果： XPCM通过下调XPC表达、降低XPC功能而促进AFB1所诱导的HCC的发生与发展，miR-24/miR-429能识别XPCM而发挥调控作用，并影响TP53M的分子印迹特征，当前研究项目不仅阐述了XPCM-miR-24/miR-429-XPC-AFB1-p53间的调控关系，而且明确了它们在AFB1相关性肝癌演进中的作用及相关机制。这对阐明XPCM在肝癌发病及预后中的地位具有重大科学价值，对进一步阐明肝癌高发区不同个体对AFB1致HCC的易感性差异的提供了有价值的解释，也对指导肝癌的预防，为肝癌的生物治疗提供了新的理论依据，因而产生广泛的社会效益和经济效益。.针对以上所解决的科学问题涉及到的相关内容共在国外出版论著21 篇，其中SCI收录杂志 13 篇；出版专著 2部，培养研究生 7 名，超额完成了项目最初所提出的预期目标。