LI-cadherin 通过调控Wnt/β-catenin信号通路参与结肠癌侵袭转移机制的研究

Colon cancer is the most common in malignant tumors, remains the leading cause of cancer deaths worldwide with particular high incidences. Metastasis and invasion are the main factors to do with the prognosis and death rate of the patients with colon cancer.Investigation of the mechanism of metastasis and invasion become important,leading to improved survival.Li-cadheirn is a novel member of the cadherin family of cell adhesion molecules.Our present studies show that silencing Li-cadherin has positive actions in the processes of LoVo cells invasion and metastasis.We also find that RNA interference-mediated knockdown of CDH17 increases the expression of β-catenin in LoVo cell nucleus.Hence,we postulate that LI-cadherin and wnt signaling pathway play an important role during the process of invasion and metastasis in colon cells.In this study,we employ the RNAi and overexpression technique to investigate the mechanism of the LI-cadherin and wnt signaling pathway in colon cancer.To enlighten us that interference with Li-cadherin may serve as a new method in future therapeutic strategies of colon cancer.

结肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,侵袭转移是导致结肠癌患者死亡率居高不下的主要原因，探讨结肠癌侵袭转移的分子机制，对于指导治疗以提高结肠癌患者生存率具有重要意义。LI-cadherin即肝肠钙粘连蛋白，是钙依赖粘附素家族中的一员，我们前期研究发现沉默该基因可促进结肠癌细胞侵袭转移能力，同时Wnt/β-catenin信号通路关键基因β-catenin在细胞核内的表达显著上调，我们推测LI-cadherin可能通过调控该信号通路促进结肠癌细胞侵袭转移。本项目通过沉默和过表达结肠癌细胞LI-cadherin 基因，结合实时定量PCR Wnt信号通路芯片、蛋白质免疫共沉淀、双荧光素酶报告系统及免疫荧光共聚焦显微镜技术探讨LI-cadherin在调控Wnt信号通路相关基因方面的作用机制。本研究将更深入地探索结肠癌侵袭转移机制并为针对LI-cadherin的药物、基因治疗提供理论依据。

结肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,侵袭转移是导致结肠癌患者死亡率居高不下的主要原因，探讨结肠癌侵袭转移的分子机制，对于指导治疗以提高结肠癌患者生存率具有重要意义。LI-cadherin 即肝肠钙粘连蛋白，是钙依赖粘附素家族中的一员，其结构与经典钙依赖黏附素之间存在较大差异，为经典型钙粘连蛋白的变异体。这种结构上的差异决定了LI-cadherin 在肿瘤的发生发展过程中的作用与经典型钙粘连蛋白存在差异。我们在前期研究的基础上，推测LI-cadherin 可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路促进结肠癌细胞侵袭转移。在本项目的具体实施过程中，我们主要通过沉默和过表达结肠癌细胞LI-cadherin基因，结合实时定量PCR Wnt 信号通路芯片、蛋白质免疫共沉淀、双荧光素酶报告系统及免疫荧光共聚焦显微镜技术探讨LI-cadherin 在调控Wnt信号通路相关基因方面的作用机制。体内外实验的结果表明，改变LI-cadherin的表达可显著影响RHOU、FZD7、WNT2B、WNT4、WNT5A、WNT5B、VANGL2、APC、Axin2、TCF7、CCND1、CDK4、C-myc、p-GSK3β、PPARD、P53、FZD7、MMP7、MMP9、CAMK2等基因的表达，并由此影响结直肠癌的侵袭转移。同时还影响了MMP2、MMP9和galectin-3的活性,LI-cadherin能够与β-catenin相结合，能调节TCF /LEF活性。这些结果表明，LI-cadherin可以通过WNT经典或非经典信号途径参与调控结直肠癌细胞的侵袭转移等肿瘤生物学能力。该结果有助于加深我们对结直肠癌侵袭转移调控机制的理解和认识，同时也为结直肠癌侵袭转移的早期诊断和治疗靶向的发现提供依据。