基于柔性微管流控芯片的循环肿瘤细胞全血分离新技术的力学机理研究

Circulating tumor cells (CTCs) have presented great values for the study of the mechanism of cancer metastasis, and cancer treatment in clinical trials. However, with the present technologies for CTCs’ enrichment, not all types of CTCs are collected due to their heterogenesis. Loss of the capture mainly lies on smaller, softer and those CTCs with immune camouflages. The components of blood are wasted during the enrichment as a shortcoming of the present technology as well. In the present application, we combine the microfluidic experiments and numerical simulations for exploring the mechanisms of the effects of CTCs’ mechanical properties, the hydrodynamic characteristics of the blood flow and the geometric characteristics of the 3-dimensional spiral microfluidic chip made from microtube on the spatial distribution of CTCs in the cross section of curved tubular channels flowing with hematocrit around 40%. Based on the mechanism discovery, a novel technology for CTCs enrichment is proposed, in which the innovation of fabricating soft tubular microtubes designed by the applicants group recently is applied. A 3-dimensional spiral microfluidic system is to be established for sorting CTCs from whole blood with keeping both physiological properties of the tumor cells and the blood after sorting respectively. The microfluidics works on the mechanical difference of CTCs and erythrocytes, and cell-cell interaction facilitates the sorting. With the perform of the present research, all types of CTCs should be sorted out from whole blood in a physical way without immunological contamination on blood, so that the technology could be adopted for designing further dialysis of blood for CTCs exclusion as a novel physical treatment of cancer metastasis.

循环肿瘤细胞（CTCs）在癌症转移的机理研究和临床应用上具有重要的价值。现有的富集技术大都难以穷尽血液中各种类型的CTCs，尤其是对尺寸小、变形能力强和具有免疫伪装的CTCs遗漏率高，分离过程对血液也都是破坏性的。本项目申请结合微流控芯片实验和大规模数值模拟，深入解析弯曲圆管二次流中的CTCs在海量红细胞影响下，细胞-流体以及细胞-细胞间的相互力学作用，及其与细胞间的物理特性差异及流场动力学特征之间的复杂相关关系。在此基础上，结合本团队近期在PDMS柔性微管上的技术创新，设计三维螺旋微管流控芯片，运用新机理，从全血样本中高通量分离穷尽所有的CTCs，并保持分离后血样和CTCs各自的生理活性，为癌症的临床诊断提供更准确完备的液体活检信息，为癌症患者全血CTCs透析提供核心技术支撑，为癌症转移的物理治疗提供新的解决方案，具有重要的学术和临床诊疗价值。

循环肿瘤细胞（CTCs）在癌症转移的机理研究和临床应用上具有重要的价值。现有的富集技术大都难以穷尽血液中各种类型的CTCs，尤其是对尺寸小、变形能力强和具有免疫伪装的CTCs遗漏率高，分离过程对血液也都是破坏性的。本项目结合微流控芯片实验和大规模数值模拟，深入解析弯曲圆管二次流中的CTCs在海量红细胞影响下，细胞-流体以及细胞-细胞间的相互力学作用，及其与细胞间的物理特性差异及流场动力学特征之间的复杂相关关系。并通过技术创新，设计三维螺旋微管流控芯片。.本项目结合实验和数值分析，发现在血液这样的复杂流体中，即使在简单的直管道下，红细胞的分布也是不均匀的，在管壁附近存在较为稠密的红细胞层，随着Re增加，CTCs会从壁面附近突破该阻碍向管道中心迁移，使得CTCs在管道中心聚集，这种效应即使在螺旋管道内也对CTCs的位置有着重要影响。而在螺旋管道中，在全血条件下迪恩涡二次流也能稳定存在。通过实验手段，我们验证在直管道中，CTCs的位置与数值模拟一致。同时，我们考察了较大的Re范围，发现在直管中，CTCs的平衡位置随着Re变化存在模式转变。在螺旋管道中，与模拟结果类似，二次流对于CTCs的影响在低Re和小直径的管道中是有限的。随着Re增大以及管道直径的增加，CTCs的分布逐渐受到二次流影响，随着De的增大，存在靠近螺旋内侧壁面以及迪恩涡内部两个可能的平衡位置。.基于上述发现，我们成功设计并制作完成了一种可以从全血中分离大部分CTCs（>95%）的微流控器件，且仅牺牲约1/5的血液，并保持分离后血样和CTCs各自的生理活性的微流控芯片。为癌症的临床诊断提供更准确完备的液体活检信息，为癌症患者全血CTCs透析提供核心技术支撑，为癌症转移的物理治疗提供新的解决方案，具有重要的学术和临床诊疗价值。