恩施产竹节参皂苷抗血栓活性药效学物质基础及构效关系研究

中药竹节参是五加科人参属竹节参的干燥根茎，为传统"血症良药"。我国竹节参家种与野生并存，以湖北恩施产量最大。但恩施产竹节参目前尚未进行过系统的化学和药理研究。t-PA/PAI-1已经成为抗血栓机制中确切、有效的新靶点。前期研究发现恩施竹节参皂苷类化合物通过调节t-PA/PAI-1平衡发挥抗血栓的作用，本项目拟对恩施产竹节参的抗血栓及t-PA/PAI-1平衡调节活性成分进行系统研究。将采用t-PA/PAI-1为靶标的内皮细胞筛选模型进行活性跟踪，结合各种现代分离技术和结构分析方法，对其抗血栓活性化学成分进行系统研究。并对前期分离得到的皂苷类活性成分进行深入研究,合成系列糖苷衍生物，进行t-PA/PAI-1平衡调节活性的构效关系研究。结合体内抗凝血药效学实验，以诠释湖北恩施产竹节参的抗血栓药效物质基础，以及发现抗血栓新型药物先导结构，为该药材的可持续利用和创新药物研发提供理论基础。

中药竹节参是五加科人参属竹节参的干燥根茎，为传统“血症良药”。竹节参家种与野生并存，以湖北恩施产量最大。但恩施产竹节参目前尚未进行过系统的化学和药理研究。tPA/PAI-1 平衡已经成为抗血栓机制中确切、有效的新靶点。前期研究发现恩施竹节参皂苷类化合物通过调节tPA/PAI-1 平衡发挥抗血栓的作用。本项目在前期研究的基础上，采用大PAI-1小分子作用模型进行快速筛选， PAI-1 为靶标的内皮细胞模型结合动物模型进行活性评价，运用现代分离技术和结构分析方法，对其抗血栓活性化学成分进行了系统研究，并合成了皂苷系列衍生物，进行了构效关系研究。发现：（1）从恩施产竹节参中分离、鉴定，化合物22个，其中，1个化合物为新化合物,8个为首次从竹节参中发现。（2）在化学成分研究的基础上，通过HPLC-DAD建立了竹节参特征指纹谱；（3）构建合成路线，以齐墩果烷为受体合成了12个皂苷类衍生物；（4）对分离和合成得到的其中20个皂苷进行了PAI-1抑制活性筛选和评价，发现14具有较强的抑制活性，其中，12个优于已文献报道具有PAI-1抑制活性的人参皂苷Rg1；（5）根据化合物进行活性评价结果，用Discovery Studio 程序进行构效关系研究，构建了药效团模型。本项目的完成，证实了湖北恩施产竹节参皂苷的抗血栓活性，初步阐明了竹节参中抑制PAI-1活性，调节tPA/PAI-1 平衡，抗血栓的物质基础；明确了恩施竹节参的主要药效成分和特征性成分；并揭示了齐墩果烷型三萜皂苷PAI-1抑制活性的构效关系，建立了药效团模型。为该药材的可持续利用和抗血栓药物新药创制提供了理论基础。