不同遗传方式先天性眼球震颤家系致病基因的连锁分析及相关功能研究

Congenital Nystagmus (CN) is primarily a disorder of neurological control system that stabilizes the eyes defined as conjugated, spontaneous, and involuntary ocular oscillations. The symptoms appear at birth or during the first three months of life. Patients with poor binocular vision, are unable to engage in the fine visual work, resulting in the congenital disability. The cause of CN has not been fully understood, so there is lack of effective treatment. The pathophysiological mechanisms underlying nystagmus are poorly understood and it is likely that insights may arise from finding and characterizing disease genes. CN is genetically heterogeneous. Autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked patterns of inheritance and gene mutations have been reported. FRMD7 and GPR143 are two known genes. Linkage analysis has suggested the existence of at least five distinct loci for both autosomal dominant and X-linked forms, although as yet no disease genes have been identified. In order to research the molecular pathogenesis of CN more clearly, this study uses genome sequencing methods for two different genetic type: CN families and 100 cases of sporadic CN cases. New disease genes cloned in the study and the gene locus of CN use to the antenatal kits to improve our level of prenatal diagnosis of the disease.

先天性眼球震颤（Congenital nystagmus，CN）是一种出生时或婴幼儿早期出现的眼球运动异常，由于患者双眼视功能低下，无法从事精细视觉工作，从而造成先天残疾。CN的致病原因至今尚未完全明了，故临床上一直缺乏有效的治疗手段。 近年来的研究显示：CN的发病呈现家族遗传性及散发病例基因突变的特点。目前已知的致病基因有两个：FRMD7和GPR143基因。与X染色体连锁遗传及常染色体显性遗传CN相关的致病基因位点有：Xp11.4、Xq26.2、Xq22.3及6p12、7p11.2。迄今，尚无常染色体隐性遗传CN相关的基因位点被确定。 本研究拟采用全基因组外显子测序及候选基因测序的方法，对收集到的两个不同遗传方式的CN家系及100例散发性CN病例进行致病基因的突变筛查，以期深入研究CN的分子发病机制。今后可将研究中克隆的新致病基因、基因位点用于研发CN产前试剂盒，从而提高我国在该疾病的产前诊断水平。

先天性眼球震颤（Congenital Nystagmus，CN）是眼科难治性眼病，常导致患者视力及双眼视功能的低下、异常头位、运动协调能力降低、感知觉功能减退等。由于该病发生于视觉发育及神经发射建立的关键期内，所以对患者的危害显得尤为突出。但是目前眼科临床缺乏有效的治疗手段。约有7% ～ 30% 的CN的患者具有遗传倾向，最常见的遗传方式是X 染色体连锁遗传。因此，在大家系实验材料的基础上，立足于寻找引起CN的致病基因。利用遗传学手段为CN患者提供准确的遗传咨询和产前诊断服务，探索新的治疗途径，以期从根本上解决CN带给患者的损害。.通过该项目共对3个CN家系（2个X染色体连锁遗传、1个常染色体显性遗传）进行了致病基因的研究。现将结果报告如下：.在其中一个X染色体连锁遗传的眼球震颤家系致病基因为报道较多的FRMD7基因，FRMD7基因第12外显子出现杂合突变（c.G1403A），导致了编码的第468个氨基酸由精氨酸变成了组氨酸（p.R468H)。另一个家系的致病基因为较为少见的GPE143基因，研究发现了该基因的新的突变形式，为第3-9外显子的全部缺失。常染色体显性遗传在CN的遗传类型中较为少见，本研究对一个中国人常染色体显性遗传CN家系做了致病基因的研究，发现家系患者PAX6 基因第7 外显子的第382 碱基发生了杂合突变( c.C382T) ，从而引起了氨基酸的改变( p．R128C) 。.此外，本项目开展的同时，还收集了2个儿童常见致盲眼病—先天性白内障的家系，对其进行了致病基因的研究。.首次在表型为核性的常染色体显性遗传的先天性白内障家系中发现，主要内源性蛋白(MIP)基因是该家系的致病基因，确定杂合突变(ehrl2：56845250 C>T)为该家系的致病突变。该突变位于剪切位点上，导致异常截短蛋白的产生。.在另一核性白内障家系中发现已知致病基因EPHA2基因的新突变（c. 2825+1G >A）同样是位于剪切位点上，影响了基因编码蛋白的结构，引起晶状体纤维排列顺序紊乱，从而导致先天性白内障的表型产生。.综上所述，本研究发现了三个CN致病基因的新突变，两个先天性白内障致病基因的新突变，丰富了这两个重要致盲眼病的致病基因谱，对揭示其发病机理具有重要意义。