核基质蛋白SATB1在乳腺癌干细胞自我更新中的作用及机制

乳腺癌治疗后出现复发、转移是由于化疗、放疗等仅能消灭增殖期的肿瘤细胞而不能消灭癌干细胞，如果能在治疗中清除乳腺癌干细胞，肿瘤将不再复发。通过调控癌干细胞的信号转导通路而阻滞癌干细胞的自我更新和促进其分化是清除癌干细胞的有效途径。核基质蛋白SATB1通过与核基质结合区ATC序列结合，调节组蛋白乙酰化水平，使乳腺癌细胞呈现上皮-间质转化特征，获得侵袭、转移能力。在前期研究发现乳腺癌干细胞呈现上皮-间质转化特征，侵袭迁移能力显著增强的基础上，本课题拟在乳腺癌干细胞中导入SATB1基因以增强其表达和用RNAi技术阻滞乳腺癌干细胞SATB1表达，然后检测癌干细胞自我更新能力的变化，同时检测与癌干细胞自我更新相关的信号转导通路关键因子的变化、并检测SATB1调控的这些信号通路因子基因的核基质结合区组蛋白乙酰化水平，探讨SATB1在乳腺癌干细胞自我更新中的作用和机制，为乳腺癌的治疗提供新的思路。

乳腺癌组织中癌干细胞比例不同，癌干细胞比例与癌细胞的侵袭性和患者的生存率相关，但其机制还不清楚。本课题通过在乳腺癌细胞中导入SATB1 基因以增强其表达和用RNAi 技术敲出乳腺癌细胞SATB1 表达，检测癌干细胞比例、癌干细胞自我更新能力、以及癌细胞成瘤性，同时检测与癌干细胞自我更新相关的Notch信号通路、Hedgehog信号通路、Wnt/β-catenin信号通路，Her-2、Smail1和Twist1的变化，检测与SATB1 结合的乙酰化组蛋白水平，检测SATB1蛋白与Gli-1及Her-2启动子区的结合。发现SATB1过表达显著增加癌干细胞比例、癌干细胞自我更新能力、以及癌细胞成瘤性，而敲出SATB1基因表达显著降低癌干细胞比例、癌干细胞自我更新能力、以及癌细胞成瘤性，SATB1对癌干细胞比例及功能的影响是的通过影响Notch信号通路的Notch1、Notch4、Hes1，Hedgehog信号通路的Gli-1、Gli-2，Wnt/β-catenin信号通路的β-catenin，以及Her-2、Smail1和Twist1的变化，其机制涉及与乙酰组蛋白结合调控Notch信号通路、通过与基因启动子结合调控及Her-2及Gli-1的表达。本研究阐述了调节乳腺癌干细胞自我更新增殖的一种新机制，可能为乳腺癌的治疗提供新的思路。