亚甲蓝对不同时期脓毒症大鼠脏器NO/cGMP通路及损伤程度影响的实验研究

脓毒症目前是ICU患者主要的死亡原因，对其发病机制及有效治疗手段的探讨一直是危重病医学研究的热点。NO/cGMP通路在脓毒症发生顽固性低血压和器官功能衰竭过程中起至关重要的作用。亚甲蓝(MB)能通过作用于此通路，有效地纠正感染性休克患者的血流动力学紊乱。但目前关于MB的最佳治疗窗及用药剂量等都缺乏全面研究，对于它的作用机制，尤其是对各个重要脏器的保护作用，也有待于更加深入的研究。本研究拟通过研究不同剂量MB对盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症大鼠死亡率的影响，明确MB治疗CLP脓毒症大鼠常用剂量的疗效，为后续研究建立剂量参考标准；通过研究MB在不同时间窗内对脓毒症大鼠死亡率、重要脏器损伤、NO/cGMP通路的影响规律，初步阐明NO/cGMP通路的动态变化与大鼠重要脏器损伤及死亡率间的关系，探讨NO/cGMP通路在脓毒症时发生脏器损伤中的作用机制，为临床应用MB选择合适的治疗时机提供理论依据。

脓毒症是重症监护病房患者死亡的主要原因。患者多死于脓毒症晚期的顽固性低血压。研究认为NO/cGMP通路在脓毒症病理生理过程中起着关键的作用，且和脓毒症晚期顽固性低血压密切相关。亚甲蓝可明显维持脓毒症期间的血流动力学稳定，增加血管对升压药物的反应性，减少升压药的用量。为进一步研究亚甲蓝治疗脓毒症的具体机制、给药的适宜时机和剂量，本课题设计了不同剂量亚甲蓝治疗脓毒症大鼠，确定了亚甲蓝在不同时期治疗脓毒症的最优给药剂量；同时用最优剂量治疗不同时期的脓毒症大鼠，确定了最优的给药时机；并进一步研究亚甲蓝对NO/cGMP通路的影响发现，模型建立后脓毒症大鼠重要脏器iNOS mRNA和蛋白表达增加，NO浓度升高，sGCα和sGCβmRNA和蛋白的表达增多，细胞内cGMP上升，血压明显下降。亚甲蓝可明显抑制脓毒症大鼠重要脏器iNOS mRNA和蛋白表达，减少NO的合成，sGCα和sGCβmRNA和蛋白的合成减少，细胞内cGMP降低，维持血流动力学稳定。但不同脏器其反应性不同，这对亚甲蓝在治疗脓毒症时，对脏器功能影响提供了一定证据。亚甲蓝作用于NO/cGMP通路，维持血流动力学稳定，且不同剂量及给药时机的治疗效果存在差异，为临床治疗脓毒症提供了新的思路。